163052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa-fluor-16 alfa, 18-dimetil-1,4-pregnadién-3,20-dion-származékok előállítására
5 Ezt a vegyületet Bacillus lentus alkalmazásával dehidrogénezzük, ekkor 6a-fluor-lla,21-dihidroxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Op. = 228—230 C°. A fenti pregnadiént dimetilformamidban ecet- 5 savanhidriddel és ólom(II)acetáttal reagáltatjuk, s így 6a-fluor-lla-hidroxi-21->äcetoxi-16a,18 dimetil-l,4-preginadién-3,20-dionhoz jutunk. Ezt a vegyületet mint nyersterméket piridinben oldjuk és metánszulfonsavkloriddal kezel- 10 jük. 6a-fluor-lla-meziloxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, amit jégecetben nátriumacetáttal melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ily módon kapjuk a 6a-fluor-16a,18-dimetil-21-acetoxi-l,4,9(ll)- 15 -pregnatrién-3,20-diont. (Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek a 21-helyzetben nem acetil-, hanem más savgyököt tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a 21-hidroxil-csoport acilezéséhez ecetsavanhidrid helyett a megfelelő 20 savkloridot vagy savanhidridet használjuk.) A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 25 187 mg 6a-fluor-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4,9 (ll)-pregnatrién-3,20-diont 7 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 600 mg N-klórszukcinimidet és 5,3 ml 1 n vizes perklórsavat adunk 30 és a reakcioelegyet 2,5 órán át 35 C°-on keverjük, majd 30 C°-on vákuumban bepároljuk, a maradékhoz metilénkloridot adunk, a metilén'kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljulk. A maradékot szilifcagél-rétiegen ace^- 35 ton-kloroform (95+5) eleggyel preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá, ekkor 6ot-f luor-9a-klór-l l/?-hidroxi-21-acetoxi-l 6a, 18--dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek bomláspontja 203,5—204,4 C° (aceton-diizo- 40 propiléter-keverékből átkristályosítva). Kitermelés: 63%. 2. példa 45 110 mg 6a-fluor-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont 2 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 0,9 ml 1 n vizes perfslórsavat és 143 rag N-bróimszukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 30 C°-on 50 keverjük, majd vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, s így nyerstermékként 6<x-fluor-9a-bróm-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil- 55 -1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Ezt a nyersterméket 5 ml etanol és 220 mg káliumacetát keverékében egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, metilénkloriddal hígít- 60 juk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk és így nyerstermékként 6a-fluor-21-acetoxi-9,ll-epoxi-16ct,18--dimetil-1,4-pregnadién-3,20-diant kapunk. A fenti epoxidot 1 ml dimetilformamidban old- 65 6 juk és ezt az oldatot 2 ml dimetilfo>rmamid és 2 ml fluorhidrogén —10 C°-ra lehűtött keverékébe csepegtetjük. Ezt követően a reakcióoldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ammóniával lúgosított jeges vízbe keverjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 6a,9a-difluor-1 l/?-hidroxi-21-acetoxi-l 6ct,18-dimetil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 142—144 C°(aceton-hexán keverékéből átkristályosítva). Kitermelés: 45%. 3. példa 190 mg 6a-fluor-9oc-klór-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont 2 ml metilénklorid és 2 ml metanol keverékében szuszpendálunk, a szuszpenziót jeges hűtés mellett 0,4 ml metanolban oldott 12 mg káliumhidroxiddal elegyítjük, a reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük, metilénkloriddal hígítjuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük és szárítjuk. 120 mg 6a-fluor-9a-klór-ll/J,21-dihidroxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk amorf por alakjában. UV-spektrumban Imax = 297 nyt (e = 16 200), [a]D 20 = +123° (C = 1-dioxánban) 4. példa 170 mg 6a,9a-difluor-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont a 3. példában leírt módon elszappanosítunk, ekkor 6a,9a-difluor-ll#21-dihidroxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. UV-spektrum Imax = 236 m/( (e = 16 000) [a] D 20 = +102° (C= = 1 kloroformban). Kitermelés: 78%. 5. példa 500 mg 6a-fluor-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4,9 (ll)-pregn:atrién-3,20-diont 20 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 2 g lítiumkloridot adunk és 0 C°-ra lehűtjük. Ezután 0,5 ml tetrahidrofuránban oldott 198 mg N-klórszukcinimidet és 52 mg sósavat adunk a keverékhez, 4V2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszivatjuk, metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-pentán-keverékből átkristályosítva 212— 213 C° olvadásponttal kapjuk a 6a-fluor-9a,ll£diklór-21-acetoxi-16a,18-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont. Kitermelés: 56%. 6. példa 800 mg 6a,9a-difluor-ll/?,21-dihidroxi-16a,18-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 8 ml piridinben oldunk, az oldatot —10 C°-ra lehűtjük, 0,96 ml izovajsavkloridot csepegtetünk hozzá és 60 órán 3
