163052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa-fluor-16 alfa, 18-dimetil-1,4-pregnadién-3,20-dion-származékok előállítására
163052 3 4 kerüljön. A 9-helyzetben levő halogén atomsúlya a halogének ismert, különböző elektronegatív tulajdonságai miatt soha nem lehet kisebb, mint a 11-helyzetű halogén atomsúlya. A A9 ^^-kettőskötésre történő halogénaddíciót előnyösen —75 +50 C° hőmérsékleten végezzük. Hipoklóros- vagy hipobrómossavak addícionálását a vegyületek A9 (il > -kettőskötésre az ismert módszerek szerint végezzük. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a A9 * 11 )-kettőskötést olyan reagensekkel kezeljük, amelyekből víz jelenlétében és savas reakcióközegben a reakció során hipoklóros- vagy hipobrómossav szabadul fel, tehát főképpen halogénkationokat képező reagensekkel, így pl. dibrómmetilhidantoinnal, N-halogénacilamidokkal, kiváltképpen N-klór- vagy N-bróm-Hacetaimiddal vagy N-halogénacilimidekkel, kiváltképpen N-bróm- vagy N-klórszukcinimiddel. Ha az I általános képletű termékeknek 9ct-fluorvegyületeknek kell lenni, úgy a hipohalogénes Savnak a 9,11-kettőskötésre történő addíciója után a 9a-bróm- (ill. klór)-ll/?-hidroxi-szteroidokat ugyancsak ismert módon, például bázisos reagánsekkel, így nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, káliumkarbonáttal, káliumacetáttal, piridinnel és más hasonló vegyületekkel, előnyösen emelt hőmérsékleten 9,11-oxido^vegyületekké alakítjuk, amelyeket ezt követően fluorhidrogénsawal 1 l/?-hidroxi-9a-f luor-szteroidokká alakítunk. Szükség szerint hasonló módon alakíthatók az (I) általános képletű 9a-bróm-ll/?hidroxi-szteroidok a 9a-klór-ll/?-hidroxi-szteroidokká, ha az epoxigyűrűt nem flourhidrogénnel, hanem sósavval hasítjuk fel. A szabad 21-hidroxil-csoportok észterezését ismert módon, például savanhidrideknek vagy savhalogenideknek a 21-hidroxi-szteroidokra bázisos katalizátorok, így piridin, lutidin, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat stb. jelenlétében történő behatásával végezzük. Az új vegyületek érszűkítő vizsgálatnál, kísérletileg előidézett vérbőséggel rendelkező emberi bőrön, lokális kezelés után kiváló gyulladásgátló hatást mutatnak és ezért a galenusi gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal igen alkalmasak például: a) lokálisan: contact dermatitis, erythrodermia, elsőfokú égési sérülések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus; b) orálisan: akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, asthma bronchiale, szénaláz stb. kezelésére. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használatos (II) általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: 17/?-hidroxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3-ont hidrogénnel és frissen készített Raney-nikkellel tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 200 atm nyomáson redukálunk. 18-metil-5(10)-ösztrén-3/?, 17/?-diolt kapunk, melynek olvadáspontja 165—166 C°. Ezt a vegyületet cink-réz jelenlétében 50 C°-on dimetoxietán-dietiléter-Jkeverékkel kezeljük, ekkor 18-metil-5,1 Qß- -metilén-ösztrén-3/S, 17/?-diolt kapunk 116-117,5 C° olvadásponttal, amit aeetonban vizes krómkénsavval 18-metil-5,10/?-metilénösztrán-3,17-dionná oxidálunk. A vegyület olvadáspontja 142—143,5 C°. A fenti diont tömény sósavval jégecetben 80 C°-ra melegítve 18J metil-4-andro«ztén-3,17-dionhoz jutunk, melynek olvadáspontja 141—142 C°, s ezt tetrahidrofuránban 0 C°-on kálium-tercier-butiláttal kezelve 18-metil-5-androsztén-3,17-dionná izomerizáljuk. Ezt a vegyületet lítium-tri-tercier-butoxi-hidriddel tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 3/?-hidroxi-l8^metil-5-iandrosztén-17-onná redukáljuk, Op. = 166—168 C°. Az így kapott 3/?-hidroxi-szteroidot lítiumacetiliddel etiléndiaminban etinilezzük és ezt követően ecetsavanhidrid-piridin keverékkel acetilezzük. 3/?-acetoxi-18-metil-17a-etinil-5-androszténnß-olt kapunk, melynek olvadáspontja 60—62 C'°, s amelyet lutidinben foszforoxikloriddal 100 C°-ra melegítve 3/?-acetoxi-18-metil-5,16-pregnadién-20-int állítunk elő. Op.=86,5—87,5 C°. A fenti pregnadiént metanolban 0 C°-in higany(II)-acetáttal és bórtrifluorid-éteráttal reagáltatjuk, ekkor 129,5—130,5 C° olvadáspontú 3/?-acetoxi-18-metil-5,16-pregnadién-20-ont kapunk. Ezt a vegyületet réz (I) klorid jelenlétében tetra hidrahidrofurán-éter-keverékben 0 C°-on metilmagnéziumjodiddal metilezzük. 3/?-hidroxi-16a,18-dimetil-5-pregnén-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 167—170 C. A fenti 16a-metil-vegyületet metilénkloridban 60 C°-on oxálsavdietilészterrel és nátriummetitiláttal reagáltatjuk, a reaikcióterméket mint nyersterméket izoláljuk, —20 C°-on metanolos jód-oldattal reagáltatjuk és ezt követően nátriummetiláttal kezeljük. 21-jód-3/?-hidroxi-16a,18-dimetil-5-pregnén-20-ont kapunk, amit káliumacetáttal acetonban visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítve 3/?-hidroxi-21-acetoxi-16a,18--dimetil-5-pregnén-20-onná alakítunk. Op.= = 137,5—138,5 C°. A 3/?-hidroxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil-5-pregnén-20-ont metilénkloridban oldjuk, ezt az oldatot fluorhidrogén és N-brómszukcinimid —10 C°ra lehűtött dimetilformamidos oldatába öntjük. Ily módon 6/?-fluor-5a-bróm-3/í-hidroxi-21-acetoxi-16a,18-dimetil-pregnán-20-ont kapunk 139— 140 C° olvadásponttal. A fenti vegyületet acetonban vizes krómkénsavval oxidáljuk, a reakcióterméket mint nyersterméket izoláljuk és ezt követően jégecetben nátriumacetáttal kezeljük. 6oc-fluor-21-acetoxi-16a,18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Op. = 138,5—140 C°. A 6<x-fluor-vegyületet a szokásos fermentációs körülmények között Aspergillus ochraceus tenyészetével hidroxilezzük, 6a-fluor-lla,21-dihidr oxi-16a,18-dimetil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 232—235 C°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
