163049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro- illetőleg 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1H-1,4- benzodiazepin-származékok előállítására
163049 l-metil-5-(o-fluorfenil)-7-Mór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin, 5-fenil-7-trifluorm©til-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4--benzodiazepin, l-(^-dietólaminoetil)-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-(/?-metoxietil)-5-fenil-7Hklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-(/?-etoxietil)-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-(/?-metoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin, l-(/?-ötiltioetil)-5-) (p-klórf l enil)-6-klór-2,3,4,5--tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin, l-(/?-etiltk>propil)-5-fenil-7-klór-2,3,4,5^tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin, l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-ciklobutilmetól-5-fenü"-7-niitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin, 7-nitro-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4^benzodiazepin, 7-nitro-5^fenil-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepin, 5-(o4dórfenü)-7-nitro-2,3~dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-<o-fluorfenil)-7-nitro-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5H(pTklórfenil)-6-nitro-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 3-metil-5-fenil-6-nitro-2,3-dihid'ro~lH-l ,4--benzodiazepin, 5-(o-fluorfenil)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítása módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Magjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 20 ml 1,07 mólos tetrahidrofurános diboránoldathoz —15 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 1,43 g l-rnétil-5-fenil-7--klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-<benzodiazepin-2-ont adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük —10 C° hőmérsékleten, majd beleöntjük 100 ml jeges vízbe és 20 ml tömény sósavat adunk az elegyhez. Ezt az elegyet azután 1 óra hosszat forraljuk visszafolyaító hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a kapott vörös színű oldatot 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, vízzel imossük és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; maradékként 1,35 g l-metil-5-íenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Ez a termék n-Jiexánból történő átikristályosítás után 99,5— 101,0 C°-on olvadó prizmás kristályokat képez. 2. példa: 2,28 g nátriumbórhidridet 35 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük 10 C° alatti hőmérsékleten 13,0 g bóntrifluoridjéterát 10 ml tetrahidroíuránnal készített oldatát. Az elegyet 5 szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd —15 C° és —12,5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,43 g l-metól-5-fenil-74dór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 10 .ml ítetrahidrofuránnal 10 készített oldatát; a hozzácsepegtetést 5 perc alatt folytatjuk le, majd az elegyet —15 C° hőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük. Ezután 100 ml jeges vízbe öntjük a reakcióelegyet, majd 20 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ezt az 15 elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és 'tömény ammóniumhidroxid-oldaittal semlegesítjük. A tetrahidrofurános réteget elkülönítjük, a vizes réteget éterrel extraháljuk, majd a szerves oldó-20 szeres rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; ily módon 1,4 g l-metdl-5-fenil-7-iklór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amelynek olva-25 dáspontja azonos az 1. példa iszerintivel. 3. példa: 30 30 ml 1,07 mólos tetrahidrofurános diboránoldathoz —13 C° és —8 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,48 g 1-metil-5-fenil-7-nitro-l,3-dihidro-2:H-l,4-benzodiazepin-2-ont, majd az elegyet —8 C°-on még 1 óra 35 45 percig keverjük. A reakcióelegyet azután jeges vízbe öntjük és 20 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal sem-40 legesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 20%-os atanolos sósavoldatban 45 oldjuk és 10 percig forraljuk az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az alkoholt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot víz és kloroform között megoszlatjuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mos-50 suk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson történő desztillálással eltávolítjuk. 1,34 g l-metil-5-fenil-7--nitro-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amely izopropilalkoholból történő átkristályosí-55 tás után 186—187 C°-on olvadó sárga pikkelyeket képez. 4. példa: 60 30 ml 1,07 mólos tetrahidrofurános diboránoldatot —13 C° és —8,5 C° közötti hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmérsékleten, keverés közben 1,36 g 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont adunk hozzá, majd az ele-65 gyet —8,5 C° hőmérsékleten további 2,5 óra 3
