163043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-(-3-alkilureido)-2,4,6-trijód-izoftalámsavak előállítására
163043 általános képletű dialkilkarbamoilbalogeniddel reagáltatunk — ezekben a képletekben R' a fenti jelentésű, és X halagénatomot, előnyösen klóratomot jelent —. A reakciót iners oldószerben, például etilénglikoldimetiléterben, dietilónglikoldimetiléterben, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, tetrahidrofuránban vagy dimetilszulfoxidban hajthatjuk végre. Ka a dialkilkarbamoilkloridból indulunk ki, akkor előnyös hidrogénklorldot lekötő szert, például piridint, N-metilmorfolint vagy trietilamint alkalmazni, ebben az esetben a hidrogénkloridot lekötő szer kívánság esetén oldószerként is szerepelhet. Azok a II általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, könnyen előállíthatók Hoey és munkatársai [J. Med. Chem. 6, 24 (1963)] módszerével. Azok a II általános képletű kiindulási anyagok,. amelyek képletében R2 alkilcsoportot jelent, S-amino-N-szubsztituált-izoftalámsavnak egy aldehiddel való kondenzálásával, majd az így kapott Schiff-bázisnak az 5-alkilamino-N-szubsztituált-izoftalámsavvá való redukálásával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek sóinak előállítására a savat szerves vagy szervetlen bázissal, például egy alkálifémhidroxiddal, amilyen a nátriumhidroxid, vagy egy aminnal, amilyen a N-metilglukamin, reagáltatjuk. Az észterek előállíthatók az I általános képletű sav alkalikus oldatának dialkilszulfáttal, például dimetilszulfáttal, vagy egy diazoalkánnal, például diazometiánnal való kezelésével. oldatához hozzáadunk 1 ml metilizocianátot, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 20 óra hosszat forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot, híg nát-5 riumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, megszűrjük, és lOP/o^os sósavval erősen megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük, híg sósavval mossuk, és csökkentett nyomáson 100°-on szárítjuk. Az így 10 kapott fehér színű 5-<3-metilureido)-2,4,6-trijód-N-metil-izoftalámsav bomlás közben 180— 185°-on olvad. 15 2. példa: 5-(3-Etilureido)-2,4,6-trijód-N-etil-N-metil-izoftalámsav 20 a) N-Etil-N-metil-5-nitro-dzoftalámsav-metilészter 55,6 g 3-karbometoxi-5-nitrobenzoilkloridnak 200 ml széntatrakloriddal készült oldatát las-25 san hozzáadjuk keverés közben 13,5 g etilmetilamin, 200 ml víz, 50 ml aceton és 9,3 g nátriumhidroxid keverékéihez. A széntetrakloridot és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot lehűtjük, és a kicsapó-30 dott. N-étil-N-metil-5-nitroizoftalárnsavmetilésztert elválasztjuk a vizes rétegtől. b) N-Etil-N-metil-5-nitro-izoft!alámsav Az I általános képletű új vegyületek röntgenkontrasztanyagokként használhatók emberi vagy állati szervek vizsgálatára, előnyösen fiziológiailag elfogadható sóik, például nátrium vagy metilglukamin sójuk alakjában feloldva. Az oldat intravaszkuláris injekcióként alkalmazható az urográfiiában, felhasználható továbbá az angiokardiográf iában, arteriográf iában, nefrográf iában és venográfiában. A vízben oldhatatlan észterek felhasználhatók olyan üreges szervek vizsgálatára, amelyeknek kifelé nyíló nyílása van, amelyen keresztül a kontraszt anyag bevezethető a vizsgálathoz és eltávolítható a vizsgálat befejeztével. 20—25 súlyszázalék, előnyösen mintegy 37 súlyszázalék között jódot tartalmazó oldatok használhatók, ami megfelel 20—75 g I általános képletű vegyületnek 100 ml vízben. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást annak korlátozása nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 5-(3-Metilureido)-2,4,6-trijód-N-metil-izoftalámsav 1 g 5-amino-2,4,6-trijód~N-metil-izaftalámsavnak 100 ml etilénglikoldimetiléterrel készült Az a) szakaszban kapott nyers N-etil-N-metil-S-nitroizoftalámsav-metilésztert feloldjuk minimális mennyiségű alkoholban, és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Ezután a pH-t nát-40 riumkarbonáttal beállítjuk 8 értékre, és a reakciákeveréket visszafolyatás és keverés közben 1 óra hosszat melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk, megszűrjük, és a szűredéket fölös menynyiségű sósavba öntjük. A kicsapódott termé-45 ket szűrőre visszük, vízzel mossuk és híg vizes ammóniával oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, megszűrjük, és a szűredéket híg sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és vizes alkoholból 50 átkristályosítva N-etil-N^metil-5-nitro-izoftalámsavat kapunk. 55 c) 5-Amino-N-etil-N-metil-izoftalámsav 12 g N-etil-N-metil-5-nitro-izoftalámsav, 1 g 5%-os palládiumszén és 150 ml metanol keverékét Parr-féle hidrogénező készülékben 3,5 att nyomáson rázás közben hidrogénezzük. Az el-60 méleti hidrogénmennyiség felvétele után a .reakciókeveréket megszűrjük, és a katalizátort metanollal alaposan kimossuk. A szűredéket és a mosói olyadékokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepárölva 5^amino-N-etil-N-metil-izo-65 ftalánasavat kapunk. 2