163007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indenilecetsavak előállítására

3 163007 4 a-[5-metoxi-6-fluor-2-metil-l-(p-metilszulfmil-benzilidén)-3-indénil]-propionsav a-[ 5,6-difluor-2-metil-1 -(p-metilszulfinil -benzilidén)-3-indénil]-propionsav 5-metoxi-2-metil-1 -(p-metilszulfonil-benzilidén)-3-indénil-ecetsav 5-íluor-2-metil-1 -(p-metilszulfonil-benzilidén)-3--indénil-ecetsav 5,6-difluor-2-metil-l-(p-metilszulfonil-benzilidéh)-3-indénil-ecetsav 5,7-difluor-2-metil-l-(p-metilszulfonil--benzilidén)-3-indénil-ecetsav 5-dimetilamino-6-fluor-2-metil-1 -(p-metilszulfonil-benzüidén)-3-idénil-e cetsav 5-metoxi-6-fluor-2-metil-1 -(p-metilszulfonil-benzilidén)-3-indénil-ecetsav a-[ 12-metil-5,6-difluor-1 -(p-metilszulfonil--benzilidén)-3-indénil-propionsav továbbá a felsorolt savak amidjai, észterei és sói. Megemlítjük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket önmagukban ismeretes eljárások segítségével cisz-ill. transz-izomerekké alakíthatjuk. Megjegyezzük továbbá, hogy a találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek közül a cisz-izomérek lényegesen aktívabbak, mint a transz-izomerek. Ennek megfelelően a találmány nemcsak (I) általános képletű vegyületek izomérkeverékeire, hanem a tiszta geometriai izomerekre (cisz, transz) is vonatkozik. A kérdésben jártas szakértő számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható alkilszulfinil-származékok optikailag aktív enantiomorfok racém elegyei, amelyek önmagukban ismert rezolválási eljárások segítségével (+) és (—) módosulatokká választhatók szét. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben Rt rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, a vegyületben még egy aszimmetrikus atom lesz jelen, s így a vegyület két további enantiomorf formában létezhet. Ezek azenantiomorf módosulatok szintén a találmány tárgyát képező eljárás fogalmi körébe tartoznak. A találmány-tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek közül egyesek polimorf jellegűek, s így különböző kristályszerkezettel, olvadásponttal és oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek. Fájdalom, láz vagy gyulladás kezelése során pácienseket (I) általános képletű vegyületekkel, előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított különösen kedvező hatású vegyületekkel kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyulladások kezelésére használhatjuk. A szóbanforgó vegyületek csökkentik a gyulladást és a reumatikus artritis, osteoartritis, köszvény, fertőzéses artritis, reumatikus láz és hasonló bántalmak fájdalmait. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azonos dózisszinten jobb hatással rendelkeznek, mint az ismert hasonló vegyületek, és ulcerogén mellékhatásuk is kisebb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezenkívül lényegesen jobban oldódnak vizben, mint az ismert hasonló termékek. Az (I) általános képletű vegyületek antipiretikus és analgetikus hatással is rendelkeznek. Láz- és fájdalomcsillapítás céljából a fenti vegyületeket ugyanolyan módon és ugyanolyan dózisban adagolhatjuk, mint gyulladásgátlás esetében. Ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kompozi-5 ciót alkalmazunk gyulladás megakadályozására, akkor a kompziciót helyileg, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Előnyösen valamely különösen jó hatású (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk nem-toxikus, gyógyászatilag 10 alkalmazható hordozóanyag jelenlétében. A nem-toxikus gyógyászati hordozó szilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet. Szilárd halmazállapotú hordozóanyagokra az alábbi példákat említjük meg: laktóz, kukoricakeményítő, zselatin, talkum, 15 szterotix, sztearinsav, magnéziumsztearát, terra alba, szukróz, agar-agar, pektin, cab-o-sil, akácia. Folyékony halmazállapotú hordozóként például kókuszdió-olajat, olívaolajat, szezámolajat és vizet alkalmazhatunk. Hordozó- vagy hígítóanyagként al-20 kalmazhatunk nyújtott hatást biztosító anyagokat is, így glicerin-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot vagy ezek viasszal alkotott elegyét. A gyógyászatilag alkalmazható kompozíciót számos gyógyászati formában használhatjuk fel. így 25 például szilárd hordozóanyag alkalmazása esetén a kompozíciót valamely önmagában ismert eljárással tablettává, kapszulává, porrá vagy pirulává alakíthatjuk. Folyadék hordozóanyag alkalmazása esetén a kompozíciót lágy zselatin kapszulává, sziruppá, 30 vizes oldattá vagy folyékony szuszpenzióvá alakíthatjuk át. Kúpokat a szokásos módon úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan alkalmas, nem-irritáló excipienssel keverjük össze, amely szobahőmérsékle-35 ten szilárd, rektális hőmérsékleten azonban folyékony. Ilyen anyag például a kakaóvaj vagy a polietilénglikol. Helyi alkalmazásra kerülő géleket és borogatóvizeket is szokásos módon állithatunk elő. 40 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és a kompozíciót a gyulladás kezelésére alkalmas mennyiségben, azaz a gyulladás csökkentéséhez szükséges mennyiségben adagoljuk. A kompozíció a hatóanyagot, azaz az (1) általános képlet szerinti 45 vegyületet olyan mennyiségben tartalmazza, hogy lehetővé váljék naponta és testsúlykilogramonként 0,1-50 mg előnyösen 1-15 mg hatóanyag mennyiség beadása. Ez azt jelenti, hogy a páciensnek naponta 5 mg - 3,5 g, előnyösen 50 mg - lg hatóanyagot 50 adunk be. A találmány szerinti kezelési eljárás lényege az, hogy a kezelendő embernek vagy állatnak valamely (I) általános képletű vegyületet, célszerűen valamely különösen hatásos (I) általános képletű ve-55 gyületet adunk be nem-toxikus gyógyászati hordozóanyaggal képzett keverék formájában. Ilyen hordozóanyagra a fentiekben említettünk példákat. Az (I) általános képletű vegyületeket, célszerűen a különösen jó hatással rendelkező (I) általános 60 képletű vegyületeket, napi 0,1-50 mg/testsúly kg előnyösen napi l-limg/testsuly kg mennyiségben adagoljuk. A leggyorsabb és leghatásosabb gyulladásgátló hatás napi 1-15 mg/kg perorális dózis esetén érhető el. Megjegyezzük, hogy ezek a dózistar-65 tományok az előnyösen alkalmazható dózistarto-2