163007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indenilecetsavak előállítására
5 163007 6 mányok, az egyes pácienseknél alkalmazandó dózisszintek azonban a felhasznált vegyülettől függenek. A gyógyszer, különösen az (I) általános képletű termék alkalmazásánál számos, a kérdésben jártas szakértő előtt ismert tényezőt kell még figyelembe- 5 venni, igy például a kort, a testsúlyt, nemet, diétát, az adagolás idejét, módját, a kiválasztás sebességét, a hatóanyag-kombinációt, a reakció érzékenységét és a kezelt bántalom súlyosságát. 10 A (II) általános képletű vegyületek szintézisének kiindulási anyagaként '0-aril-propionsavat alkalmazunk. A vegyület előállítását az I. folyamatábrán (A. és B. reakcióvázlat) mutatjuk be. Mint látható, a termék számos alternativ eljárás segítségével állítható elő. Az egyik eljárásmód szerint például valamely szubsztituált benzaldehidet Claisen-reakció segítségével szubsztituált ecetsav-észterrel vagy Reformatszkij-reakcióban a-halogén-propionsav-észterrel kondenzálunk. A kapott telítetlen észtert redu- 20 kálva és hidrolizálva a benzil-propionsav kiindulási anyagot állíthatjuk elő. Egy másik eljárás szerint szubsztituált malonészterrel szokásos maionészterszintézist hajtunk végre, majd az előállított szubsztituált észter savas hidrolízisével közvetlenül ben- 25 zil-propionsavat kapunk. Benzaldehidet redukáló körülmények között propionsavanhidriddel reagáltatva közvetlenül benzil-propionsavat állíthatunk elő. Az 1. folyamatábrán szereplő helyettesítők je- 30 lentése a következő: X halogénatom (rendszerint klór- vagy brómatom), E észterező csoport (rendszerint metil-, etil- vagy benzil-csoport), R2, R 3 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése a fent megadott. 35 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket - ahol R rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és Rls R 2 , R 3 , R4 , R 5 , R 6 , R 8 és M jelentése a fent megadott -oxidálószerrel kezeljük. A reakcióban az oxidáló- 40 szer mennyiségétől és a reakciókörülményektől függően R7 helyén rövidszénláncú alkü-szulfinüvagy rövidszénláncú alkü-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az R7 helyén rövidszénláncú alkil-szulfonil-cso- 45 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkü-szulfinü-származékokat oxidálószerekkel kezeljük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a végter- 50 mékek szintézisét a II. folyamatábrán (C. és D. reakcióvázlat) ismertetjük. A folyamatábrán feltüntetett képletekben X, E, R, R1; R 2 , R 3 , R 4 , R s , R6 , R 8 , és M jelentése a korábbiakban megadott. 55 A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításának első lépésében a /3-aril-propionsavat gyűrűzárással indánon-származékká alakítjuk. Ezt a műveletet Lewis-sav jelenlétében végrehajtott Friedel-Crafts reakcióval végezhetjük: eljárhatunk azonban 60 úgy is, hogy a ß-arü-propionsavat polifoszforsav jelenlétében melegítjük. A kapott indánon-származékba ezután Reformatszkij-szintézissel (C. reakcióvázlat 2. lépés) vagy Wittig-reakcióval (D. reakcióvázlat 2. lépés) alifás oldalláncot viszünk be. A Re- 65 formatszkij-szintézis során az indánon-származékot a-halogén-észterrel kondenzáltatjuk, míg a Wittigreakcióban reagensként a-trifenil-karboxil-alkilidénfoszforánt alkalmazunk, s a karbonil-csoportot szénszén kettőskötésre cseréljük ki. Az utóbbi reakcióban kapott termék azonnal indén-származékká alakul át, míg a Reformatszkij-reakcióban közbenső termékként kapott 3-hidroxi-3-indénil-ecetsavészterszármazékot vízelvonással kell indénné alakítani. Az l-es helyzetű rövidszénláncú alkiltio-benzilidén-szubsztituenst különféleképpen vihetjük be a molekulába. A C. ill. D. reakcióvázlat 4., ül. 3. lépésben vázolt eljárás szerint az indén-származékot közvetlenül a megfelelő aldehiddel reagáltatjuk erős bázis (pl. KOH, NaOH, NaNH2, K-terc. butoxid stb.) jelenlétében, szükség esetén melegítés közben. A reakció során karbanion képződik. A reakciót számos oldószerben megvalósítjuk: így poláros oldószereket, például dimetietánt, vizes metanolt, piridint, folyékony ammóniát, dimetüformamidot, stb. vagy poláros oldószereket, pl. benzolt stb. alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy megfelelő, 1-helyettesített indánon-származékokat brómozzuk, majd a brómozás során kapott termékből brómhidrogént vonunk el. Ekkor indénon-származékot kapunk, amelyben a karonü-csoportot a kokábbiakban ismertetett módon, Witting-reakcióval a kívánt alifás oldalláncra cseréljük ki. Megjegyezzük, hogy a C, ül. D. reakcióvázlat 2. lépésében E rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, így a reakciósorozatban a (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő rövidszénláncú alkilészterek formájában kapjuk. A rövidszénláncú alkilésztereket az oxidáció előtt vagy után kívánt esetben a megfelelő savakká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű 3-indénil-ecetsav-származékokat kívánt esetben sóikká vagy egyéb észter-származékaikká alakíthatjuk. Ámbár a C. és D. reakcióvázlaton ismertetett szintézisekben az (I) általános képletű savak észtereihez jutunk, egyes észtereket könnyebben előállíthatunk, ha a szintézis során a savak egyszerű észterét állítjuk elő, az észtert szabad savvá hidrolizáljuk, majd a savat észterezzük. Ilyen vegyületek előállítására az egyszerű rövidszénláncú alkilésztert vagy benzüésztert alkalmazhatjuk előnyösen. A vegyületek gyógyászati felhasználása szempontjából más észterek előnyösebbek. Gyógyászati szempontból előnyös észterekre az alábbi példákat ismertetjük: metoxi-metfl-, dietüamino-etü, dimetüamino-etü, dimetüamino-propü-, dietüamino-propü-, N-pirrolidinü-etÜ-, N-piperidinil-etü-, N-morfolinü-etü, N-etü-2-piperidinÜ-etü-, N-pirrolidinü-metü-, N-tnetü-2-pirrolidinü-metÜ, 4-metÜ-piperazinü-etil-, metoxi-etÜ-, etoxi-etü-észter, stb. Ezeket az észtereket többnyire a megfelelő alkoholokból és az indénüsavból állítjuk elő. A sókat az indénüsavak bázissal történő semlegesítésével vagy más sókkal történő cserebomlásos reakciójával állíthatjuk elő. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a fémsók, így az alkáli- vagy alkáliföldfém-sók, továbbá az aminsók és a kvaterner ammóniumsók. Ezek a sók vízben 3
