162987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására

162987 11 12 Azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek néhány képviselője — különösen az l-(2-allil-4-karbamoilmetoxiíénoxi)-3-izopropilamino-2-propanol ós l-(4-karbamoilmetoxi-2-n-propil-feinoxi)-3-izopropilamino-2-propano!l — szelektív beta-adrenerg blokkoló hatást mutat; e hatást macskán az izoprenalin által előidézett tachicardia gátlása, macskán az izoprenalin értágító hatás anítagonizálásáinak hiánya vagy az izoprenalinnak tengeri malacon hisztamin-bronchospasmust feloldó hatásának gátlása igazolja. E vegyületek azonban „intrinsic" szimpatomiimetikus aktivitástól mentesek; amit a szívfrekvenciát fokozó hatás hiányával igazolhatunk olyan patkányokon, melyek természetes cateoholaminraktárait szirozingopiinnal kiürítettük. A találmányunk tárgyát képező eljárással el" állítható új vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalma hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A hatóanyagot előnyösen pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, spray vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű alkanolaiminszármazékon kívül egy vagy több ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi gyógyászatilag értékes vegyületek alkalmazhatók: szedatív szerek pl. fenobarbiton, meprobaimat, klórpromazin és benzodiazepin-itípusú nyugtatók, pl. klórdiazepoxid és diazepam, értágítók pl. glicerintrinitrát, pentaeritrittetranitrát és izoszorbid-dinitrát, diuretikumok pl. klórotiazide; vérnyomáscsökkentő szereik pl. rezerpin, betanidin és guanetidin; miokardiális depresszánsok, pl. guinidin; a Parkinson betegség kezelésére alkalmas szerek, pl. benzhexol, kardiotóniás szerek, pl. Digitalis készítmények, és szimpatoniimetikus hörg-tágítók pl. izoprenalin, orciprenalin, adrenalin és efedrin. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok a humángyógyászatban várhatóan naoi 25—1200 mg-os orális össz-dózisban, 6—8 órás időközökben vagy 1—5 mg-os intravénás dózisban adagolhatok. Orális készítményként előnyösen 25—200 mg, különösen 50—100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Intravénás készítményként előnyösen 0,05—1 súly/tf %, különösen 0,2 súly/ tf % alkanolamin-származékot vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazó steril vizes oldatokat alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pé dákra korlátoznánk. 1. példa 2 g l-klór-3-(p-karfoamoilmetoxife'iTOxi)-propán-2-ol, 15 ml izopropilamin és 15 ml metanol elegyét zárt csőben 110 C°-oin 12 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 40 ml kloroform és 40 ml vizes 2 n sósav között megosztjuk. A vizes savas fázist 5 elválasztjuk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és 2X40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktofcat szárítjuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 1-izopropilamino>-3-(N-izopropil-ka:rbiamoilmetoxifen-10 oxi)-propán-2-ol 108—109 C°-on olvad. Kitermelés: 0,2 g. A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-3--(p-karbamoilmetoxi-fenoxi)-propán-2-olt a következőképpen állíthatjuk elő: 15 1,5 g p-hidroxi-fenoxi-acetamid, 15 ml epiklórhidrin és 6 csepp piperidin elegyét 95— 100 C°-on 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj l-klór-3-(p-karbamoilmetoxi-feinoxi)-propáin-2-olból áll és to-20 vábbi tisztítás nélkül felhasználható. A fenti eljárást azzail a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként p-hidroxi-fenoxi-acetamid helyett o-hidroxi-fenoxi-acetami-25 dot alkalmazunk. A kapott l-izopropilamino-3--(o-N-izopropil-karbamoilmetoxiíenoxi)-propán-2-ol 89—94 C°-on olvad (benzol és petroléter (f. p. 60—80 C°) elegyéből történő kristályosítás után). 30 2. példa 1,5 g l,2^epoxi-3-(p-'karbarnoilmetoxifenoxi)-35 -propán és 50 ml izopropilamin elegyét szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 1-izopropilamino-S-Íp-karbamoilmetoxifenoxiJ-propán-40 55 -2-ol 123—125 C°-on olvad. Kitermelés: 0,6 g. A kiindulási anyagként felhasznált 1,2-epoxi-3-(p~karbamoilmetoxifenoxi)-jpropánt a következőképpen állíthatjuk elő: 45 1,5 g l-klór-3-(p-karba;moil

lmetoxiifenoxi)-propán-2-ol és 25 ml vizes 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át rázatjuk, majd 2X40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat vízzel 50 mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 1,2-epoxi-3-(p-karbamoilmetoxif enoxi)-propánból áll és további tisztítás nélkül felhasználható. példa. 1 g l-(2^allil-4-karbamoilmetoxifenoxi)-3--klór-propán-2-ol, 20 ml izopropilamin ós 10 ml 60 metanol elegyét zárt csőben 110 C°-on 12 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 40 ml kloroform és 40 ml v'.zez 2 n sósav között megosztjuk. A vizes savas réteget elválasztjuk, nátriumkarbonáttal 65 meglúgosítjuk és 2X40 ml kloroformmal extra-6