162987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
162987 9 1Ö előnyösen alkálifémhidroxid jelenlétében, iners hígító- vagy oldószerben (pl. vízben, metanolban, etanolban vagy azok elegyében) végezhetjük el. Az R7 vagy R 8 helyén szereplő a-alkoxialkil-védőcsoportot, vagy az R7 és R 8 által közösen képezett —CHR6 — védőcsoportot savas hidrolízissel hasíthatjuk le. A reakciót előnyösen ásványi savval (pl. vizes sósavval) 100 C'°-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű fenoxi-csoporitba (mely képletben R1, R4 , R 5 , R 7 és R 8 jelentése az előzőkben megadott) valamely R2 R 3 NCO—A— általános képletű oldalláncot (mely képletben R2 , R :i és A jelentése az előzőekben megadott) szokásos kémiai reakciók segítségével bevisszük, majd — amennyiben R7 és/vagy R 8 jelentése védő-csoport — egy vagy két védőcsoportot eltávolíthatunk. A reakció végső szakaszát oly módon is elvégezhetjük, hogy valamely (XVI) általános képletű sav reakcióképes származékát (mely képletben R1, R 4 , R 5 és A jelentése az előzőkben megadott) valamely R2 R 3 NH általános képletű aminoal reagáltatjuk (mely képletben R2 és R :! jelentése az előzőkben megadott). Reakcióképes savszármazékként pl. savhalogenideket (pl. savkloridokat), savanhidrideket vagy észtereket (pl. metil- vagy etilésztereket), vagy kondenzálószer (pl. valamely karbodiimid, pl. N,N-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében magukat a savakat alkalmazhatjuk. A reakciót az amidok készítésénél általánosan használt körülmények között hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy az R3 vagy R 4 helyén funkciós csoportot tartalmazó vegyületeket R3 vagy R4 helyén más csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. Így pl. az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket a megfelelő, R3 helyén R^el azonos jelentésű csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk át az a) eljárás folyamán R1 NH 2 általános képletű aminők felhasználásával. Az R4 helyén alkenilvagy aral'koxi-csoportot tartalmazó vegyületekeit a c) eljárásnál ismertetett katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő, R4 helyén al'kil- vagy hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. A találmányunik tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív enantiomorfjait a megfelelő racemátok rezolválásával állíthatjuk elő. A rezolválást oly módon végezhetjük el, hogy a racém vegyületet optikailag aktív savval reagáltatjuk, a diaszitereomer sók keverékét hígítóvagy oldószerből (pl. etainolból) frakcionált an kristályosítjuk, majd az optikailag aktív alkanolamin-származékot a sóból bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként előnyösen ( + ) — vagy (—)-0,0-di-p-toluil-borkősavat alkalmazhatunk. A rezolválást oly módon könnyíthetjük meg, hogy a diaszitereomer sók keverékének egyetlen frakcionált kristályosítása után kapott, részlegesen rezolvált alkanolamin-származékot a szabad bázis alakjában viszonylag nem-poláros hígítóvagy oldószerben (pl. petroléterben) oldhatóságot növelő szerrel (pl. primer aonino'kkal, pl. allilaminnai) kezeljük. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat a szokásos módon savval történő reagáltatással savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az I) általános képletű alkanolamm-származékok és savaddíciós sóik — mint már említettük — szívbetegségek kezelésére vagy megelőzé sere alkalmazhatók. E vegyületek több képviselője szelektív /3-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik. E szelektív hatást mutató vegyületek a kardiális /J-receptorok blokkolásában nagyobb specifikusságot fejtenek ki, mint a perifériás véredények és hörg-izom ^-receptorainál, így olyan dózis választható, melynél a vegyület a catecholaminok (pl. izoprenalin, azaz l-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-izopropilaminoetanol) kardiális inotrop ós kronatrop hatásait blokkolja, a trachealis sima izomnak izoprenalin által előidézett relaxáció ját vagy az izoprenalin perifériás értágító hatását azonban nem blokkolja. E vegyületeket a fenti szelektív hatás következtében előnyösen alkalmazhatjuk szimpatomimetikus hörgHtágítókkal (pl. izoprenalinnal, orcip>renalinnal, adrenalinnal vagy efedrinnel) együtt asztma vagy más légúti elzáródásos betegségek kezelése során, ez esetben ugyanis a szelektív vegyület a hörg-tágítónak a szívre kifejtett nemkívánatos serkentő hatását gyakorlatilag kivédi és ugyanakkor a hörg-tágító kívánt gyógyászati hatását nem akadályozza meg. Sok /?-<adrenerg blokkoló hatással rendelkező vegyület ismeretes, melyek között l-ariloxi-3-^amino-2-propanol^származékok is előfordulnak. 45 Ismeretes, hogy e vegyületek több képviselője — közöttük az 1-ariloxi-csoporton acilamino-szubszitituenst hordozó származékok — szelektív /f-nadrenerg blokkoló hatást fejtenek ki. A klinikai gyakorlatban felhasználandó bata-ad-50 renerg blokkoló szerek kívánatos, bár nem szükségszerű tulajdonsága, hogy számottevő „intrinsic" szimpatoimimeítikus hatást ne mutassanak. A klinikán legtöbbször kipróbált vegyület, a propranolol [1 -izopropilamino-3-(naif t-1-il-oxi)-55 -2-propanol; 994 918 sz. brit szabadalom] „intrinsic" szimpatomimeitikus hatást egyáltalán nem mutat. Nem ismeretes azonban olyan szelektív beta-adranerg blokkoló hatással rendelkező vegyület, mely „intrinsic" szimpatomime-60 tikus aktivitástól mentes lenne. A klinikai gyakorlatban elterjedten kipróbált practolol [l-(4--acetamidofenoxi)-3-izopropil-aniino-2-propanol, 1 078 852 sz. brit szabadalom) jelentős „intrinsic" szimpatoimimetikus aktivitással ren-65 delkezik. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
