162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
162984 5 6 Legkisebb gátló Egér koncentráció (/ig/ml) CD50 (mg/kg) (orális) Vegyület példaszáma Staphylococcus Escherichia Staphylococcus Escherichia aureus FDA coli 1346 aureus (Schoch) coli 1346 1 0,073 73 0,7 16 2 0,156 19 1,1 18 3 0,312 0,625 2,0 37 14 0,312 10 7,2 93 15 1,25 19 3.1 27 16 0,625 78 2,9 42 17 1,25 10 2,4 47 18 1,25 10 1,6 55 21 0,312 2,5 1,1 47 25 0,625 1,25 1,4 41 26 0,312 5 0,8 27 27 0,312 2,5 2,8 52 37 0,312 19 4,8 23 A legkisebb gátlási koncentrációt in vitro, két- 25 szeres hígítási sorozattal, táp-bouillonban határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat és hidrátjaikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális:, különösen orális, perkutáns vagy pa- 30 renterális adagolásra alkalmas; szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magné- 35 ziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményéket szilárd (pl. tabletta, drazsé, száraz-ampulla, kapszula), féliszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpen- 40 zió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), 45 továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnák. A 3 245 983 sz. USA [Szabadalmi leírásban ismertetett penicillánsav-származékok hátránya, hogy orálisan adagolva hatástalanok. Ezzel 50 szemben a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gram-pozitív és gram-negatív mikroorganizmusok ellen orálisan is alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban is- 55 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 60 22,6 g (R)-2-(2-furoiloxi)-izokapronsav, 80 ml vízmentes benzol és 36 ml tionilkloríd elegyét 2,5 órán át 40—70 C°-on melegítjük, majd bepároljuk és szárítjuk 24,5 g (R)-2-(2-furoiloxi)-izo- 63 kapronsavkloridot kapunk. A savkloridot 70 ml metilénfcloridban oldjuk és 0 C°-on keverés közben 21,6 g 6-amino-penicillánsavnak 150 ml metilénklorid és 23 ml trietilamm elegyével képezett oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át 0 C°-on tartjuk, majd vákuumban 20 C°-on bepároljuk. A maradékot 150 ml jegesvízben oldjuk és kétszer, mintegy 50—50 ml éterrel extráháljuk. A vizes fázist 0 C°-on 3 n kénsavval pH=2-re savanyítjuk és 3X80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 3X20 ml jéghideg 5%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 20 C°-on bepároljuk. A maradékot 300 ml vízmentes éterben oldjuk, szűrjük és keverés közben 50 ml 2 n etilacetátos nátrium-2-etil-kaproá't-oldattal elegyítjük. A kiváló (R)-l-(2-furoil-oxi)-3-imetil^butil]-penicillin-nátriumot szűrjük, vízmentes éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, szárítjuk ós víz-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. O.p. 182—183 C° (bomlás). (a)25 D = +221,5° (c= 2,0 vízben). Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(2--furoil-oxi)-izoikapronsava;t a következőképpen állíthatjuk elő: 55,5 g (R)-2-(2-furoil-oxi)-izol kapro!nsav-benzilésztert 400 ml alkoholban 5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A maradék olajat 250 ml 8%-os nátriumjhidrog'énkarbonát-oldatban oldjuk és 2X80 ml éterrel mossuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot tömény sósavval pH=2 értékre savanyítjuk és 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 2X 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáit felett szárítjuk és vákuumban 45 C°-on bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó (R)-2-(2-furoil-oxi)-3
