162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
162984 7 8 -izokapronsavat 2 órán át 0,4 Hgmm nyomáson 40 C°-on szárítjuk. (o)25 D = +7,0° (c = 4,0 alkoholban). Kitermelés: 97%. A (R)-2-(2-furoil-oxi)-izokapronsav-benzilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: Keverővel, hőmérővel visszafolyató hűtővel és kálciumkloridos csővel felszerelt háromnyakú lombikban 264 g (R)-2-hidroxi-izokapronsavat 1,8 liter vízmentes dioxánban oldunk, majd egymás után 285 ml trietilamint és 236 ml benzilkloridot adunk hozzá és 20 órán át keverés közben olaj fürdőn 100 C°-os belső hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kiváló trietilarnin-hidrokloridot leszűrjük és 500 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban 50 C°-on bepároljuk, a visszamaradó olajat 800 ml etilacetátban oldjuk, majd 2X150 ml 3 n sósavval, 2X 100 ml 5%-os nátriumklorid-oldattal, 2X150 ml 10%-os káliumhidrogénfcarbonát-oldattal és 2X 100 ml 5%-os nátriumklorid-oldattal mossuk. Minden mosás után 200 ml etilacetáttal utánmossuk. Az etilacetátos oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 50 C°-on bepároljuk. A kapott nyersterméket 112—115 C°on 0,3 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A kapott (R)-2-hidroxi-izokapronsav-benzilészter forgatóképessége (a)25 D = + 18,0° (c=l, metanolban). n2:3 D = 1,498. Kitermelés: 82%. 23,6 g furán-2-karbon:savnak 100 ml piridinnel képezett oldatához 25 C°-on keverés közben 20 perc alatt 27 ml benzolszulfokloridot csepegtetünk, Az elegyet 30 percen át 25 C°-on keverjük. Ezután keverés közben 44,4 g (R)-2-hidroxi-izokapronsav-benzilésztert csepegtetünk be. Az oldatot 2 órán át 60 C°-on melegítjük, vagy 20 órán át 25 C°-on keverjük. A piridint vákuumban 30—50 C°-on ledesztilláljuk. A maradékot jég hozzáadás közben 600 ml 3 n sósavban oldjuk és 2X250 ml etilacetáttal extraháljufc. Az etilacetátos oldatokat 100 ml 3 n sósavval, 2X100 ml vízzel, 2X100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal éis 2X100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az etilacetátot vákuumban 40 C°-on ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat vákuumban 60 C°-on szárítjuk. A kapott termék az (R)-2--(2-furoil-oxi)-izo,kapronsav-benzilészter; (a)25 D= = + 9,0° (c=4,0 alkoholban). Kitermelés: 93%. 2. példa 23,7 g (R)-2-(izonikotinoil-oxi)-izokapronsav, 80 ml vízmentes benzol és 36 ml tionilklorid elegyét 2 órán át melegítjük, majd bepároljuk és 30 ml vízmentes benzollal vákuumban 45 CID -on három ízben bepároljuk és szárítjuk. 25,6 (R)-a-(izomkotinoxil-oxi)-izokapronsavklorid-hidroikloridot kapunk. A terméket 80 ml kloroformban oldjuk és 0 ,C°-on keverés közben 21,6 g e-amino-penicillánsavnak 150 ml kloroform és 42 ml trietilamin elegyével képezett oldatához csepegtetjük. A reakciqelegyet 20 órán át 0 C°-on tartjuk, majd vákuumban 20 C°-ra bepároljuk. A maradékot 200 ml jeges vízben oldjuk és 2X70 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 0 C°-on citromsavval pH=2,5 értékre 5 beállítjuk és 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 3X30 ml jéghideg 5%os nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 20 C°-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban 10 oldjuk, keverés közben 50 ml 2 n etilacetátos nátrium-2-etil-kaproát-oldattal és 200 ml vízmentes éterrel elegyítjük. A kiváló [(R)-l-(izonikotinoil-oxi)-3-metil-butil]-penicillin-nátriumot szűrjük, vízmentes éterrel és alacsony 15 forráspontú petroléterrel mossuk, szárítjuk és víz-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. O.p. 197—198 C° (bomlás); (Ö)25 D = + 227° (C=1, vízben). Kitermelés: 55%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(izo-20 nikotinoil-oxi)-izokapronsavat (kitermelés: 90%) o.p. 138—139 C'°; (a)23 D = + 22,3 (c=3, etanolban] az 1. példában a kiindulási anyag készítésénél ismertetett eljárással analóg módon benzilészteren (kitermelés: 85%) keresztül állíthatjuk elő. 3. példa 9,2 g 6-amino-penicillánsavat 100 ml vízmen-30 tes kloroformban 0 C°-on 1 órán át 12,0 ml trietilaminnal keverünk. Ezalatt 10,4 g (R)-2-[(S)-piroglutamoil-oxi]-izokapronsavat és 6,0 ml trietilamint 100 ml vízmentes kloroformban —10 C°-on 5,2 g pivaloilkloriddal elegyítünk és 20 35 percen át —10 C°-on keverjük. Az oldatot —40 C°-ra hűtjük, a fentiek szerint készített 6-amino-penicillánsav-oldatot hozzáadjuk és 16 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban 20 C°-os fürdőhőmérsékleten bepárol-40 juk, a maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban 20 C°-os fürdőhőmérsékleten 80 ml-re bepárol-45 juk és 800 ml petroléterhez adjuk keverés közben. Dekantálás után a fenti műveletet megismételjük etilacetát helyett kloroformot alkalmazva. A deikantálásnál kapott maradékot 100 ml acetonban felvesszük, 20 ml 2 n etilacetátOiS 50 nátrium-2-etil-kaproát oldattal elegyítjük, a terméket petroléterrel kicsapjuk és dekantáljuk. A kapott (R)-3-metil-l- [(S)-piroglutamoil-oxi-butil] -penicillin-nátrium metanol-izöpropiléter elegyből történő kristályosítás után 180 C°-on 55 olvad (bomlás), (et)25 D = +187,0° (c=l,0 vízben). Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagiként felhasznált (R)-2-[(S)-piroglutamoil-oxi] -izokapronsavat a következő-60 képpen állíthatjuk elő: 14,2 g (SJ-piroglutaminsavat 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 15,4 ml trietilamin hozzáadása után feloldunk. Keverés közben —60 C°-o -i. 20 perc alatt 52 ml 5,2 mólos toluolos fosz, 65 ^én-oldatot adunk hozzá, majd további 5 perc ,4
