162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására

162984 létű vegyületek eredetileg vízmentes sóinak higroszkópos tulajdonságai miatt fokozatosan következhet be. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik optikailag tiszta izomerek és diasztereo>mer keverékek .alakjában lehetnek jelen. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy 6-amino-penicillánsavat — melynek karboxil-csoport ja védett alakban van jelen — valamely (II) általános képletű karbonsavval (mely képletben A és T jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk, a védőcsoportot lehasítjuk és a reakcióterméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. A 6^amino-penicillárisav karboxil-csoport ját pl. könnyen lehasítható észterré pl. benzilészterré vagy szililészterré pl. trimetilszililészterré) történő átalakítás vagy sóiképzés (pl. szervetlen vagy tercier szerves bázisokkal pl. trietilaminnal) útján védhetjük meg. A (II) általános képletű karbonsavaik reakcióképes funkcionális származékaiként pl. halogenideket (pl. kloridokat, bromidokat és fluoridokat), azidokat, anhidrideket (előnyösen erősebb savaikkal képezett vegyes anhidrideket), reakcióképes észtereket (pl. N-hidroxinszukcinimidésztereket) és amidokat (pl. imidazoiidokat) alkalmazhatunk. A 6-^amino-penicillánsav és (II) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka reakcióját a peptid-kémiában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (II) általános képletű szabad savat a 6-amino-penicillánisiav fent említett észterével karbodiimid (pl. diciikloihexilkarbodiimid) jelenlétében, iners oldószerben (pl. etilacetátban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, metilénkloridban, benzolban vagy dimetilformamidban) kondenzáljuk, majd az észter-csoportot lehasítjuk. Kondenzálószerként karbodiimidek helyett oxazoliumsók (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonát) is felhasználhatók. Eljárásunk másik foganatosítás! módja szerint a 6-amino-penicillánsav valamely sóját (pl. trialkiiammóniumsóját) a (II) általános képletű sav reakcióképes funkcionális származékával iners oldószerben reagáltatjuk. A reakcióhoz a fentiekben tárgyalt reakcióképes savszármazékok és oldószerek alkalmazhatók. A védett 6-amino-pen.icill.ánsav és (II) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka reakcióját célszerűen kb. +5 C° és —40 C° közötti hőmérsékleten, különösen 0 C° körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció lejátszódása után a védőcsoportot lehasítjuk. A benzil-csoportot (benzilészter) katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A hidrogénezést- pl. nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el. A szilil-védőcsoportot (szililészter) vizes kezeléssel könnyen lehasíthatjuk. Amennyiben a 6-amino-penicillánsav karboxil-csoport ját só alakjában védjük meg (pl. trietilaminnal) a sóképző védőcsoportot oly módon hasíthatjuk le, hogy a reak-5 ciótermékeket viszonylag alacsony hőmérsékleten (pl. mintegy 0—10 C°-on) savval kezeljük. A savas kezelést pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy citromsavval végezhetjük el. A (II) általános képletű savakat optikailag 10 tiszta alakban vagy racemát formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen R-enaritiomereket használhatunk. A (II) általános képletű karbonsavak és reakcióképes funkcionális származékaik új vegyüle-15 tek. Találmányunk e vegyületek előállítására is kiterjed. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben A és T jelentése a fent megadott és B jelentése 20 védett karboxil-csoport) a B csoportot szabad karboxil-osoporttá alakítjuk. A B védett karboxil-csoport könnyen lehasítható észter-csoport (pl. tercier butil-csoport vagy 25 benzil-csoport) lehet. A B védett karboxil-csoportnak szabad karboxil-csoporttá történő átalakítását benzilészter esetében nemesfém^katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, míg tercier bu-30 tilészter esetében savas kezeléssel (pl. ásványi savval mint pl. sósavval (vagy trifluorecetsavval) végezhetjük el. Az ily módon kapott (II) általános képletű savaknak funkcionális származékaikká történő, kí-35 vánt esetben foganatosítandó átalakítását (pl. halogenidekké, azidokká, anhidridekké, észterekké, vagy amidokká) önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük eí. A (III) általános képletű vegyületeket önma-40 gában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános 'képletű vegyület karboxil-csoportját (pl. benzilészter vagy tercier butilészter képzés útján) megvédjük, majd a kapott vegyületet A—COOH általános képletű vegyü-45 lettel reagáltatjuk pl. benzolszulfoklorid jelenlétében. A fenti képletekben A, B és T jelentése azonos a leírás elején megadottal. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és 50 hidrátjaik antibiotikus, különösen baktericid hatásúak és gram-pozitív valamint gram-negatív baktériumokkal szemben széles hatás-spektrummal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek további előnye gyomorsavval szemben 55 mutatott stabilitásuk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként és fertőtlenítőszerként alkalmazhatjuk. Az egyszeri dózis felnőtteknél általában 200—1000 mg. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyüle-60 tekét különösen előnyösen orálisan adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek antimikróbás hatékonyságát a következő táblázatban 65 foglalt adatokkal igazoljuk: 2