162962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tienilalkán-származékok előállítására

• . • 5 seri vagy kétszeresen, előnyösen crr-helyzetben alkilgyökökkel, különösen metilgyökökkel, helyettesítve lehetnek; abban az esetben, ha Ar fenilgyök, ez 1-—4 szénatomos alkil-csoparttöál ' egyszeresen- vagy kétszeresen lehet helyettesítve, 8 R7 pedig 1—6 szénatomos, alkil-osoport, különösen metil-csoport, vagy halogénaftoim, így fluorvagy klóratom, előnyösen klóratom, vagy alkoxi-csoport, előnyösen metoxi-csoport; c) olyan, a) és b) pontban felsorolt vegyü- 10 letek, amelyekben egy tienilgyök a 3^as helyzetben kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti készítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több, találmány szerinti ve- 15 gyületet, adott esetben más gyógyászatüag, illetve gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal keverve tartalmaznak. A gyógyszerészeti készítménvek előállítása ismert és szokásos gyógyszsrészeti vivőanyagok és segédanyagok alkial- 20 mazása mellett történhet. Ilyenféle vivő- és- segédanyagok például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: Ullmianns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. 25 kötet 1—39. oldal (1953); Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet 918. old. (1963) és H. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete (A gyógyszerészebben és határterületeken használatos segéd- 30 anyások), valamint Pharm. Ind., 2. füzet, 1961, 72. oldal. Ilyen anyagok példáiként a következőket nevezhetjük meg: zselatin, nádcukor, pekün, ke- 35 ményíitő, tülóz, talkum, likopódiuim, koyasav, tejcukor, cellulóz-származékok, sztearátok, emulgeátorok, növényi olajok, víz, gyógyszerészetileg elfogadható egy- és többértékű alkoholok és poliglikolok, így polietilénglikolok, válla- 40 mint ezek származékai, dimetilszulfoxid, alifás telített vagy telítetlen zsírsavaknak egy- vagy többértékű alkoholokkal, így glikolokkal, glicerinnel, dietiléngükollal, pentaeritráttel, szorbittal, mannittal, stb., képezett észterei, amelyek adott 45 esetben éterezve is lehetnek, benzübemzoát, dioxolánok, glicerinformálok, gliücolf uralok, dimetilacetamid, laktaimidok, laktátok, etilkarBonátok, stb. 50 Ezenkívül tartósító szereket, puffer-^anyagokat, ízmódosító anyagokat és komplexképzőket (például etüéndiamintetraecetsav) és hasonló anyagokat adhatunk a készítményeikhez. Anitioxidánsokként például nátrdummetabi- 56 szulfit és aszkorbinsav, tartósító szerekként például szorbinsav, p-hidroxibenzoesavészter és hasonlók jönnek számításba. A gyószerészeti készítmények enterálisan, parenterálisan. orálisan, perlingualisan vagy spray 60 alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek például a véráramlásnaik elektromágneses áramlásmérővel való mérésénél az artéria vertebralis-ban (agy) és az artéria femoralisban (periféria) az agy- 65 6 és a perifériás véredények vérbőségének a növelését mutatják elkábított kutyánál. A cerebrális ós perifériás vérkeringésnek ez a növelése például a 3-hidroxietü-piridin (ismert gyógyszer) hatásával hasonlítható össze: Általánosan hatásos dózis/tartományként például orális beadás esetén 5-^30 mg/kg, intravénás adagolásnál pedig 0,1—1 mg/kg mennyiség jön tekintetbe. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók különböző fajta vérkeringési zavarok, periferiális és cerebrális vérellátásban • jelentkező elégtelenségek, migrének, arterioszklerózis, Raynaud-jbetegség, ulcus cruris, Sudeckszindroma és encephalomalacia (agylágyulás) kezelésére. A gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti .vegyületeke* hatóanyagként 1—50% mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyagok alkalmazása tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, pálcikák, folyékony készítmények vagy aeroszolok alakjában történhet. Folyékony készítményekként például olajos vagy. vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, befecskendezhető vizes vagy olajos oldatok, illetve szuszpenziók jönnek tekintetbe. A napi adagok felnőtt embereknél 1 mg és 100 mg hatóanyag között mozognak és naponta egy vagy több alkalommal adhatók be. 1. példa: l-[l,l-ditienil-(3)-propil-(3)]-[l-fenil-l-hidroxi-propiH2)]namin; (IV) képletű vegyület 20 g l-[Í,l-diüenil-(3)-propen-(l)-il-(3)]-[l-fenü-l-Wdroxi-propil-i(2)]^aimint 250 ml etanolban szuszpendálunk és 40 g 5%-os palládium/lbáriumszulfát katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 5 att hidrogénnyomáson számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrálunk, mámiellett az anyag oldatba megy. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszaimaraadó bázisit (op.: 94 C°) forró acetonban oldjuk, szűrjük és izopropanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk, amely etanolból átkristályosítva 237 C-on olvad. Kitermelés 5 g. A kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő: 16 g (0,25 mól) n-foutilHtaum 167 ml n-hexánnal készített oldatából és 40,7 g (0,25 mól) 3--brómtjofénből —70 C-on 3-4ienillítium-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz 25,1 g (0,1 mól) l^[l-fenü-l-hidroxi-propil-(2)-aniino]:-propionsavetilészter 100 ml abszolút éterrel készített oldatát adjuk és az egészet 30 percig —70 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lassan —10 C-ig hagyjuk melegedni, utána peedig 100 ml vízzel elbontjuk, a szerves fázist elkülönítjük, káliumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük és izopropanolos sósavval semlegesítjük. Az l-'[l,l-ditíenil-(3)-l-Mdroxi-propü-i(3)]-|]l-fenü-l-Mdiroxi-propilr'(2)]i-amin-HCl-t 100 ml kloroformban sósavgázzal 3