162954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glókofuranozid-O-észterek előállítására
13 162954 14 A kiindulási anyagok előállítására szolgáló, fentiekben leírt eljárás tetszőleges, megfelelő lépésében egy megfelelő, 2-alkenil-, pl. allilgyökkel éterezett hidroxilcsoportot pl. a kettőskötést egy alkalmas bázissal, pl. valamilyen alkálifém-, pl. kálium-t-butiloxiddal történő kezeléssel szubsztituálva, előnyösen egy megfelelő oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban, és a keletkezett l-(rövidszénláncú)-alkenil-, pl. 1-propenilcsoportot pl. káliumpermanganátos kezeléssel, előnyösen bázikus közegben, pl. etanolos alkálifémhidroxidban, pl. káliumhidroxidban oxidatív-hidrolitikus úton eltávolítva felszabadítjuk, és ha szükséges, a megadott módon észterezzük vagy éterezzük. A fentiekben leírt eljárási módokat hasonló módon alkalmazhatjuk a kiindulási anyagok előállítására is, melyek különböznek az előnyösnek leírt hexofuranózvegyületektől. A találmány szerinti, gyógyászatilag alkalmazható vegyületeket pl. gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek az aktív anyag hatékony mennyiségét szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt vagy keverve tartalmazzák, mely hordozóanyagok enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, pl. laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel és kenőanyagokkal, pl. kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy sóival, pl. magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; tartalmaznak a tabletták ezenkívül kötőanyagokat, pl. magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, pl. búza-, kukorica-, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és ha szükséges, hintőanyagokat, pl. keményítőt, agart, alginsavat vagy annak valamilyen sóját, pl. nátriumalginátot, és/vagy hintőkeverékeket, vagy abszorpciosszereket, színezőanyagokat, ízesítővagy édesítőanyagokat. Az injekcióként adagolható készítmények előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lelhetnek, és/vagy segédanyagokat, pl- konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő, és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomásit szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A jelen gyógyászati készítményéket, melyek ha szükségesek, más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, az önmagában ismert módon, pl. hagyományos keverő-, granuláló- vagy drazsirozóeljárásokkal állíthatjuk elő. A készítmények 0,1—75%, főleg 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. A jelen leírásban a szerves gyökök és vegyületek nevében alkalmazott „rövidszénláncú" kifejezés előnyösen legfeljebb 7, elsősorban 1—4 szénatomot tartalmazó gyököket, ill. vegyületeket jelent. A következő példák kapcsán a találmányt részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A kitermelés az elméleti értékei 8 és 56%-a között változ-5 nak. 1. példa 56 g l^-O-izopropilidén-S-O-Jn propil-5-0-(4-10 -klór-benzil)-6-0-(0-acetil-szaliciloil)-c!-D-glükofuranóz 1200 ml 1 n etanolos sósavas oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0—5°-ra hűtjük, és 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Az etanol főtömegét 15 csökkentett nyomáson lepároiljuk, és a maradékot dietiléterrel mossuk. Az éteres extraktumot telített vizes nátriumhidrogénszulfitoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nagyvá-20 kuumban nyert maradék a tiszta III képletű etil-3-0-propil-5-0-(4-klórbenzü)-6-0-szaliciloil-D-glükofuranozid. A vegyület sárga olajos alakú, [a]D20 = —13° ±1° (c = 1,267 kloroformban). 25 A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 82 g l,2-0-izapropilidéii-3-0-allil-a-D-glükofuranóz 800 ml etanolos oldatát 1 g 10"%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 30 A katalizátort a hidrogénezés után leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot magas vákuumban gáztalanítjuk, így nyerjük az 1,2-0-izo-propilidén-3-0-n-propil-Gc-D-glükofuranóz;t; MD20 = —49° ±1° (c = 1, kloroformban). 35 206 g l,2,-0-izopropilidén-3-0-n-propil-a-D^glükofuranóz 500 ml abszolút piridines oldatához 240 g tritilklorid 800 ml abszolút piridines oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük. A szűrlethez 40 gyenge zavarosodásig vizet adunk, és 15 perces állás után 8000 ml jeges vízre öntjük. A keletkezett folyadékelegyet dekantáljuk a gumiszerű maradékról, ezt még háromszor 2000 ml jeges vízzel keverjük el, majd 1500 ml kloroformmal 45 felvesszük. 10%-os vizes ecetsavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és magas vákuumban gáztalanítjuk. A maradék 1,2-0-50 -izopropilidén-3-0-n-propil-6-0-tritil-D-glükofuranóz, melyet l,2-0-izopropilidén-3-0-n-propil-5-O-acetil-6-O-tritil-a-D-glükofuranozként azonosítottunk; o. p.: 175—176°; [<x]D20 = —41° + 1° (c=l kloroformban), mely vegyületet az 55 1,2,-0-izopropilidén-3-0-n-propil-6-0-tritil-a-D-glükofuranóz piridines oldatát ecetsavanhidriddel kezelve állítottuk elő. 280 g l,2-0-izopropilidén-3-0-n-propil-6-0-tri-til-oc-D-glükofuranóz 400 ml dimetilszulfoxidos 60 oldatát 51 g porított káliumhidroxid 150 ml dimetilformamidos szuszpenziójához csepegtetjük, a reakcióelegyet 55—60°-ra melegítjük, és 5 óra alatt az elegyhez 130 g 4-klórbenzilklorid és 20 ml dimetilszulfoxid keverékét csepegtet-65 jük. Lehűtés után az egészet 500 ml jeges vízre 7
