162947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furil-metil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására
11 162947 12 20. példa: (-)-N-(5'-Etil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. példában keírt módon eljárva (-)-3-hidroxi-morfinánból, formaldehidből és 2-etilfuránból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk bázis alakjában. Kitermelés 49%. Olvadáspontja 160-163°. 21. példa: N-(5'-Metil-furfuril)-3-metoxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. példában leírtakkal analóg módon eljárva 3-metoxi-morfinánból, formaldehidből és 2-metilfuránból a cím szerinti vegyületet kapjuk. 22. példa: N-(5'-Etil-furfuril)-3-metoxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. példában leírtakkal anológ módon eljárva 3-metoxi-morfinánból, formaldehidből és 2-etilfuránból a cím szerinti vegyületet kapjuk. 23. példa: (+)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfinán (c) eljárásváltozat) 2,43 g (0,01 mól) (+)-3-hidroxi-morfínánt és 1,92 g (0,02 mól frissen desztillált furfurolt feloldunk 110 ml metanolban, és azonnal 0,2 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénnel közönséges nyomáson rázás közben hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (kb. 45 perc) a reakciót megszakítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk. A barna maradékot 100 ml vízzel és 1 g metánszulfonsawal keverés közben forraljuk. Ezután a még forró oldatot leszívatjuk, és a szüredéket ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 kovasavgéllel töltött oszlopon kloroformmetanol-tömény ammónia 90:10:0,1 arányú elegyével kromatografáljuk. A tiszta anyag frakcióit egyesítjük, és vákkuumban bepároljuk. A maradékot etüacetátból kristályosítjuk. Kitermelés 0,55 g (az elméletinek 17%-a). Olvadáspontja 205-206°. [a]2S D = +104°. (C = 1 g/100 ml metanol). 24. példa: (—)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfínán (c) eljárásváltozat) 2,43 g (0,01 mól) (-)-3-hidroxi-morfinán 10 ml 98%-os hangyasavban 100°-on keverünk, és 6 óránként 3 ízben hozzáadunk 0,012 mól'frissen desztillált furfurolt. Ezután jég jelenlétében 2n 5 ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Több ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített kivpnatokat vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml 4 n sósavban, és az oldatlan barna anyagot 10 kiszűrjük. A szüredéket benzollal többször kirázzuk, majd aktívszénnel derítjük. Ezután ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és 3 ízben 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vizzel mossuk, nátriumzsulfáttal szárít-15 juk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes metanolból, majd etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés 0,8 g (az elméletinek 25%-a). Olvadáspontja 205-206°. 25. példa: (±)-N-(3'-Metil-furfuril)-3--hidroxi-morfinán-HCl 25 (d) eljárásváltozat) 2,43 g (0,01 mól) (±)-3-hidroxi-morfinánt melegítés közben feloldunk 35 ml metanolban, és keverés közben hozzáadjuk 2,5 g káliumkarbonátnak 30 4 ml vizzel készült oldatát. 20° -ra való hűtés után 10 perc alatt hozzáadunk 1,74 g (0,011 mól) 3-metil-furán-2-karbonsavkloridot, és a reakciókeveréket 5 óra hosszat erőteljesen keverjük. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kloro-35 formmal és vízzel kirázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, és 2 n sósavval, majd 2 ízben vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után vákuumban bepároíjuk. A víz és kloroform maradékának eltávolítására a maradékot feloldjuk vízmentes benzolban, és 40 az oldatot ismét bepároljuk. A maradékot, amely (±)-N-(3'-metil-2'-furoil)-3-hidroxi-morfinánból áll, feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot keverés és 10°-ra való hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,76 g 45 (0,02 mól) litiumaluminiumhidridnek 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 1,5 ml vizet, majd hozzáadunk 50 75 ml tetített diammóniumtartarátoldatot. Egy órás keverés után választótölcsérben szétválasztjuk, és a tetrahidrofurános réteget vákuumban bepároljuk. A vizes réteget 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonattal a tetrahidrofurá-55 nos oldat bepárlási maradékát és a vizes oldatot mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után bepároljuk. A maradékot hidrokloridként kristályosítjuk, olymódon, hogy 20 ml etanolban oldjuk, 5n etanolos sósavval kissé megsavanyítjuk, és vízmen-60 tes étert adunk hozzá zavarosodásig. A kikristályosodó hidrokloridot éjszakán át hűtőszekrényben való állás után leszívatjuk, és etanol és éter elegyével, majd éterrel mossuk. Levegőn, majd rövid ideig 80C°-on szárítjuk. Kitermelés 2,8 g (az elme-65 letinek 75%-a). Olvadáspontja 235°. 6
