162946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-furilmetil-6,7-benzomorfánok előállítására
5 162946 6 cilezzük, vagy kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metil- vagy acetilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rx, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, és R4 hidrogénatomot jelent, metilezzük vagy acetilezzük. A reakció első lépésében Schotten-Baumann módszer szerint VIII általános képletű N-furoil-benzomorfán keletkezik - ebben a képletben R!, R2, R4 és Z a fenti jelentésűek-. Ha olyan II általános képletű benzomorfánokból indulunk ki, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent (2'-hidroxi-6,7-benzomorfán), akkor 2 mól VII általános képletű furánkarbonsavklorid felhasználása esetén VIII általános képletű N,Odifuroil-származékot kapunk (ebben az esetben R4 adott esetben szubsztituált furoilcsoport). Az eljárásváltozat második lépésében a VIII általános képletű karbonsavamidokat IV általános képletű vegyületekké redukáljuk. Az alkalmas redukciós módszerek közül előnyösen a komplex hidridekkel, célszerűen litiumaluminiumhidriddel való redukciót használjuk. A hidridet számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben, célszerűen a számított menyiség kétszeresében alkalmazzuk. Célszerűen alkalmas iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például éterekben, előnyösen tetrahidrofuránban dolgozunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Előnyösen 0 C° és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja között dolgozunk. A VIII általános képletű N,Ö-difuroilszármazékoknak komplex fémhidridekkel való redukciója során a karbonilcsoport redukciója mellett egyidejűleg az O-acilcsoport is lehasad, és olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent. A reakciótermékeket ismert módon elkülönítjük, és kristályosítjuk. A IV általános képletű vegyületekben Z jelentése R3-mal azonos jelentés mellett például karboxil-, formil-, hidroxi-metil-, acetil-, formilmetilcsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot képvisel. Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z karboxilcsoportot jelent, például dekarboxilezéssel átalakíthatjuk olyan IVa általános képletű származékokká, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z formil-, hidroximetil-, acetilvagy formilmetilcsoportot képvisel, redukcióval átalakíthatók olyan IVa általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R3 metil- vagy etílcsoportot jelent. A redukciót különböző, irodalomból ismert módszerekkel végezhetjük, például katalitikus hidrogénezéssel, nátriummal és alkohollal vagy cinkkel és ecetsavval vagy Wolff-Kishnerredukcióval. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, katalitikus hidrogénezéssel alakíthatók át a IVa általános képletű vegyületekké, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent. Az a)-d) eljárásváltozatokban használt kiindulási vegyületek, különösen a II általános képletű norbenzomorfánok ismertek, és ismert módszerekkel állíthatók elő. Az a)—d) eljárásváltozatokat racém és optikailag aktív II általános képletű benzomorfánszármazékokkal is végezhetjük, és az utóbbi esetben optikailag aktív végtermékeket kapunk. 5 Másrészt lehetőség van arra, hogy az I általános képletű végtermékek racemátjait vagy racém keverékeit ismert módszerekkel, optikai antipódjaikra szétválasszuk. A találmány szerint előállított I általános kép-10 létű 2-furilmetil-6,7-benzomorfánokat bázis alakjában kapjuk, és ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, 15 salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav 20 stb. A találmány szerinti 2-furilmetil-6,7-benzomorfánok és savaddiciós sóik értékes gyógyhatásuak a központi idegrendszerre. Mint szenvedéllyé nem váló fájdalomcsillapító szerek és köhögés elleni 25 szerek használhatók. Kísérleti állatokon, például egereken és patkányokon végzett farmakológiai fájdalomcsillapító próbákban a Haffner- tesztben [Deutsche Medizinische Wochenschrift 55, 731 (1929)] számos találmány szerinti vegyület hatásta-30 lannak bizonyult. Azonban érzékenyebb farmakológiai fájdalomcsillapító próbákban, például a „forró lemez" próbában [(J. Pharmacol, exp. Therap. 80, 300 (1944)] vagy a vonaglásos próbában („writhing-test") a vegyületek egyértelmű az adagtól függő 35 fájdalomcsillapító hatást mutattak Az uralkodó felfogás szerint (Adv. Chem. Ser. 49, 162-169 /1964/) a Haffner-tesztben mutatott hatástalanság biztos jele annak, hogy a vegyületek nem idéznek elő morfinszerű szenvedélyjelenségeket. A forró-40 -lemez és a vonaglásos próbák pozitív eredményei viszont azt mutatják, hogy a vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, valamint savaddiciós sóikat perorálisan, ente-45 ralisán és parenterálisan alkalmazhatjuk. A perorális adag 10-300 mg, előnyösen 50-150 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddiciós sóikat egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy más hatású hatóanyagokkal, például nyugtatókkal, nap-50 pali nyugtatókkal, altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok. Ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó, csúsztató és szétesést elősegítő 55 anyagokat vagy depóhatást előidéző anyagokat használhatjuk. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-60 fokban adjuk meg. 1. példa 2-Furfulil-2'-hidroxi-a-5,9-dimetil-6,7-65 -benzomorfán és metánszulfonátja (a) eljárásváltozat) 3
