162941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-4-metil-1,3-oxazol-2-Il-tiometil) -cef-3-ém-4-karbonsav előállítására

5 162941 6 4 tárgyát képező vegyületeket, így pl. a terc-butoxikarbonil-csoportot hangyasawal kezelve, a karbobenziloxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftilkarbonil-csoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonilcsoportot cinkporral jégecetben kezelve távolítjuk el. Nyilvánvalóan más, az aminocsoport védésére alkalmas funkcionálisan egyenértékű védőcsoportok is használhatók és az ilyen csoportok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. így a (II) képletű vegyülettel való reakcióban említett savat illetően a funkcionálisan egyenértékű vegyületeken értjük a megfelelő savanhidrideket, melyek magukban foglalják a vegyes anhidrideket és különösen azokat a vegyes anhidrideket, amelyek erősebb savakkal készültek, mint pl. a karbonsavak kis szénatomszámú alifás monoésztereivel, vagy alkil- és arilszulfonsavakkal és szterikusan gátolt savakkal, mint pl. a difenilecetsawal. Azonkívül egy savazid vagy egy aktív észter, ill. tioészter (pl. p-nitro-fenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsawal képezett észter), vagy maga a szabad sav is reagáltatható a (II) képletű vegyülettel, miután a szabad savat először N,N'-dimetil-kloroformium-kloriddal reagáltatjuk [(1008 170 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás és Novak és Weichet: Experientia XXI, 6,360 (1965),], vagy enzimek vagy egy N,N'-karbonildiimidazol vagy egy N,N'-karbonilditriazol (63/2684 sz. délafrikai szabadalmi leírás) vagy egy karbodiimid reagens [különösen N.N'-diciklohexilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid vagy N-ciklohexil—N'-(2-morfolinoetil)-karbodiimid: Sheen és Hess: J.Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955] vagy alkilamin reagens [R. Buijle és H.G. Viene: Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)] vagy egy keténimin reagens (CL. Stevens és M.E. Mond: J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065/vagy egy izoxazólium-só reagens [R.B. Woodwar, R.A. Olofson és H.Mayer: J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] használata esetén. Egy másik funkcionálisan egyenértékű vegyület egy megfelelő azolid, pl. egy megfelelő sav amidja, amely amid nitrogénje egy olyan kváziaromás öttagú gyűrű egyik tagja, amely gyűrű legalább két nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen gyűrű például az imidazol, pirazol, triazolok, benzimidazol vagy benzotriazol, és ezek helyettesített származékai. Egy azolid előállítására szolgáló általános módszer egy példája szerint N,N'-karbonildiimidazolt és egy karbonsavat ekvimoláris arányban reagáltatunk szobahőmérsékleten tetrahidrofurában, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló közömbös oldószerben és a karbonsav-imidazolid gyakorlatilag kvantitatív hozammal keletkezik széndioxid és 1 mól imidazol képződése közben. Dikarbonsavak diimidazolidokat eredményeznek. A melléktermékként képződő imidazol kiválik a reakcióelegyből, elválasztható és az imidazolid elkülöníthető. A cefalosporin előállítására szolgáló ilyan reakciók kivitelezési és elkülönítési módszerei jól ismertek. Emberek baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazzák az antibiotikumok alkalmazásánál szokásos előírásokkal összhangban, tehát napi 5-200 mg/kg, előnyösen5-20 mg/kg mennyiségben, osztott adagokban pl. naponta háromszor vagy négyszer. Az egyes dózisegységek pl. 125, 250 vagy 500 mg 5 hatóanyagot tartalmaznak, valamilyen alkalmas fiziológiailag elfogadható vivőanyaggai vagy kötőanyaggal együtt. A dózisegységek lehetnek készítmények, mint oldatok, ill. szuszpenziók, vagy szilárdak, mint tabletták, ül. kapszulák. 10 Pontosan 200 g 7-anűnocefalosporánsavat (7—ACA) 500 ml acetonban szuszpendálunk és egy részletben hozzáadjuk 240 g p-toluolszulfonsav 500 ml acetonnal készült oldatát, öt percig tartó, szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet 15 diatomaföldön (Super-Cel) leszűrjük és a szűrőn lévő anyagot 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan anyag súlya: 30 g). A szűrlethez azután keverés közben vizet adunk és az edény falát üvegbottal dörzsöljük, aminek hatására kikristályo-20 sodik a p-toluolszulfonát-só. A szuszpenziót sós-jeges fürdőben 30 percig keverjük és hidegen szűrjük. A szűrőn lévő anyagot 2 x 200 ml hideg (0°-os) acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk: kitermelés: 250 g só. Ezt a 7-ACA-p-toluolszulfonát-25 sót 2 liter metanollal elkeverjük és az oldhatatlan anyagot „Super-Cel"-en szűrjük. A szűrletet egy 5 literes háromnyakú edénybe öntjük és 2 liter vizet adunk hozzá. Ezután az oldat pH-ját koncentrált ammóniumhidroxidoldattal hűtés közben 4 értékre 30 állítjuk be és a keletkezett szuszpenziót 1 órén át 0°-on keverjük. A terméket szűrjük és 2x100 ml 0 C°-os vízzel, majd 3 xl liter szobahőmérsékletű acetonnal mossuk. Levegőn való szárítás után 7—ACA-t kapunk. 35 Ref.: 1 104,937 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás (1968). (Jogosultja a GLAXO cég.) A találmányt a következő példákkal világítjuk meg anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlá-40 toznánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius fokokban adunk meg. A 7-aminocefalosporánsavat a továbbiakban 7-ACA-val, a metil-izobutil-ketont MIBK-val rövidítjük. „Skellysolve B" egy 60-68 C° forrpontú petroléter-frakció, amely lényegileg 45 n-hexánból áll. 1. példa: 50 xD-a-[ l-karbometoxipropén-(2-il)amino]-fenilecetsav-nátriumsó Irodalmi hivatkozás: F. Dane, F. Oreis, P. Konrad, T. Dochner: Angew. Chem. Intern. *ed. Engl. 1, 658 55 (1962): F. Dane, T. Dochner: Angew. Chem. 76, 342 (1964): Spencer, Flynn, Roeske, Sin és Chauvette: J. Med. Chem. 9, 746-50 (1966): 3 496 17ísz. USA-beli szabadalmi leírás (Lilly). 40 g (1 mól) nátriumhidroxid, 40 ml víz és 1 li-60 ter benzol jól összekevert elegyéhez 151,6 g (1 mól) D-(-)-fenilglicint adunk. Az elegyet 30 percen át kb. 55°-on tartjuk, majd erős keverés közben 116 g (1 mól) acetecetsav-metilésztert adunk hozzá és az elegyet keverés közben addig 65 forraljuk, mig már nem gyűlik össze több víz a 3