162941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-4-metil-1,3-oxazol-2-Il-tiometil) -cef-3-ém-4-karbonsav előállítására

3 162941 4 243-249 (1966) és a 3 485 819 sz. USA-beli szabadalmi leírásban. A 68/11676 sz. (Farmdoc 36 349) és a 68/12 382 sz. (Farmdoc 36 496) holland, valamint a 3 489 750 sz. és 3 489 751 sz. USA-beli szakirodalmi leírások gyűrűn szubsztituált cefaloglicineket ismertetnek. Azokat a különböző 7-[a-amino-arilacetamido]cefalosporinokat, melyekben az o-aminocsoport egyik hidrogénatomja egy olyan karbonilcsoporttal van helyettesítve, amely a másik szabad vegyértékével másik csoporthoz kapcsolódik, már leírták. A legkorábbiak azok a cefaloglicin és cefalexinprekurzorok voltak, amelyekben valamilyen általános peptid-védőcsoportot alkalmaztak, mint pl. a karbobenziloxi-csoport, amelyek a 3 364 212 sz. USA-beli, a 675 298 sz. belga (Farmdoc 22 206), a 67/1260 sz. délafrikai (Farmdoc 28 654) és a 696 026 sz. belga (Farmdoc 29 494) szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Különböző cefalosporinokat, így többek között cefalosporin C-t, de cefaloglicint nem, nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltattak és így (III) általános képletü vegyületeket nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltattak és így (III) általános képletü vegyületeket helyettesített fenil- vagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrű. Hasonló nukleofil reagenseket, például 2-merkapto-pirimidineket emlit a 3 261 832 sz. USA-beli, 1 101 422 sz. brit, 3 479 350 sz. és 3 502 665 sz. USA-beli szabadalmi leirás. (Valamennyi szabadalom jogosultja a GLAXO cég.) Egy a Ciba-val párhuzamos közlés található az 1 109 525 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban. További hasonló típusú nukleofil reagenseket emlit Fujisawa a 714 518 sz. belga (Farmdoc 35 307, 68/06129 sz. holland és 2695/68 sz. délafrikai), 818 501 sz. kanadai (Farmdoc 38 845), 1 187 323 sz. Nagy-Britannia-i (Farmdoc 31 936,67/14 888 sz. holland), 3 530 123 sz. és 3 516 997 sz. (Farmdoc 34 328, 68/05179 sz. holland) szabadalmi leírásokban: fentiek a cefazolin-nek nevezett vegyületet írják le, amely a 7-amino-csoportján egy tetrazolilacetil oldalláncot és 3-as helyzetben egy 5-metil-tiadiazoliltiometil-csoportot tartalmaz, és amely a szakirodalomban is bővebben szerepel, lásd például Antimiorobial Agents and Chemotherapy, 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236-243 és J. Antibiotics (Japan) 23 (3), 131-148 (1970). Különböző (IV) általános képletü cefalosporinok, melyekben „Acil" különböző oldalláncokat, így például a-amino-fenilacetil-csoportot jelent, néhány fent említett helyen, valamint a 734 532 sz. (Farmdoc 41 619 és 734 533 sz. (Farmdoc 41 620) belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, (Mindkettő jogosultja a GLAXO cég.) Az (V) általános képletü vegyületek, melyek-S O ben X -S-C- vagy -S-C-csoportokat tartalmaz, néhány fent említett helyen, valamint a 3 239 515, 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431259 és 3 446 803 sz. USA-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. A következő irodalmi források tartalmaznak hasonló témájú közleményeket: J. Med. Chem. 8, s 174-181 (1965) éss J. Chem. Soc.' (London) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) és 1959-1963 (1967). A találmány tárgya eljárás olyan (I) képletü vegyület, amely az oldalláncban egy D konfigu-10 rációju szénatomot tartalmaz, valamint énnek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Ezen vegyületek elsődlegesén ikerionként léteznek. A 'sók a karboxücsoport nem toxikus sói, így a 15 nem toxikus fémsók, mint pl. nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammóniumsók vagy helyettesített ammóniumsók, pl. nem toxikus aminokkal, mint trialkilaminokkal, - ideértve a trietilamint, prokaint, dibenzüarnint, N-benzil-j3-fenetil-20 amint,

1-efenamint, N,N'-diberizfletuén<harnint, deli i dr o abietilamint, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiamint, N-(kis szénatomszámú)-alkilpiperidint, pl. N-etilpiperidint és más olyan aminokat, melyeket benzilpenicillinnel való sóképzéséhez szoktak hasz-25 nálni — alkotott sókat és az aminocsoport nem toxikus savaddiciós sóit, ideértve az ásványi savval képzett addíciós sókat, mint pl. hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, szulfátot, szulfamátot ésfoszfátot és a szerves savakkal képezett savaddi-30 dós sókat, mint pl. maleátot, acetátot, citrátot, oxalátot, szukcinátot, benzoátot, aszkorbátot és hasonló sókat. A találmány szerint az (I) képletü vegyületet, amely a D konfigurációjú szénatomot az oldallánc-35 ban tartalmazza, valamint annak nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletü vegyületet, vagy annak egy sóját vagy könnyen hidrolizálható észterét, így például a 3 284 451 sz. USA-beli szabadalmi íeírás-40 ban leírt észtereket, vagy a 3 249 622 sz. USA-beli szabadalmi leírásban a 7-aminopenicülánsawal kapcsolatban leírt és az 1 073 530 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban alkalmazott szilil-észtereket egy VII általános képletü savval, vagy annak egy 45 primer aminocsoport acilezésére alkalmas funkcionális származékával reagáltatunk. A reakció befejeztével, a VII általános képletü sav gyökén lévő B védőcsoport eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket. A VII általános képletü savban B egy olyan 50 típusú védőcsoport, amelyet egyrészt a peptid-szintéziseknél, másrészt bármely 2-fenilglicinből kiinduló a-aminobenzilpenicillin szintézisnél szoktak használni. Különösen kedvező védőcsoport egy proton, mint pl. a (VIII) képletü vegyületben, vagy 55 e

gy /3-diketon, mint pl. az 1 123 333 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett acetecetsav-metilészter, amely esetben a védett aminocspportot tartalmazó savat pl. klórhangyasav-metilészterrel, előnyösen egy vegyes anhidriddé alakítják 60 4t, mielőtt a (II) általános képletü vegyülettel vagy annak egy sójával reagáltatják. A (II) általános képletü vegyülettel történő reakció alatt tehát oldalláncot alkotó VII általános képletü sav szabad aminocsoportján védőcsoport 65 van, melyet utólag eltávolítva nyerjük a találmány 2