162939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienilimidazolil-zsírsav-származékok és e származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
162939 7 8 szűrés után bepároljuk. Lehűlés után 6,5 g 42,8% ditienzil-imidazolil-ecetsavas-metilészter kristályosodik ki. Op.: 117 C°. Ugyanehhez a vegyülethez jutunk, ha bisz(2,2'-tienil)-ecetsavas-metilészter és tionilkloridot ismert módon ditienzil-klórecetsavas-metilészterré alakítunk és ezt reagáltatjuk 2—3 mól imidazol acetonitriles oldatával olymódon, hogy 18 órát főzzük a reakcióelegyet. 2. példa [(2)-es képlet] 41,9 g imidazol 400 ml acetonitriles szuszpenziójához 0—5 C° között 18,3 g tionilkloridot csepegtetünk. Fél órás keverés után leszívatjuk az imidazol-hidrokloridot. A szűrlethez 17,7 g (0,077 mól) jff-tienzil-^-fenil-^-oxi-propionitril 100 ml acetonitriles oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, amikoris sötét szineződést és kéndioxid eltávozást észlelünk. Az acetonitril't vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 250 ml vizet és 250 ml étert adunk. A vizes bázist még kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres fázist kétszer mossuk 100—100 ml vízzel, majd szárítjuk. Az éteres oldatból sósavval telített éter segítségével kenőcs-szerű csapadékot választunk le. Éterrel végzett kétszeri digerálás után a maradékot acetonnal felfőzzük, amikoris kristályosodást észlelünk. Leszivatás után 15%-os termeléssel megkapjuk a /?-tienzil-; /?-fenil-/J-imidiazolilpropionitril4iidrokloridot. O. p.: 147 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott yj-tienzil-/?-fenil-/?-oxi-propionitrilt a Medizin und Chemie VII, 197—214 (1963) szerint állítjuk elő fenil-tienil-ketonból (Org. Synth. 12/62) és acetonitrilből, nátriumamid jelenlétében. A kiindulási anyag olvadáspontja 82 C°. 3. példa [(3)-as képlet] 44,9 g (0,66 mól) imidazol 300 ml acetonitriles szuszpenziójához 0—5 C° között 19,6 g (0,165 mól) tionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet fél órát keverjük, majd leszivatjuk az imidazol-hidrokloridot. A szűrlethez 43 g /?-tienzil-/3-(p-klórfenil)-/?-oxi-propionitril 250 ml acetonitriles oldatát csepegtetjük. A keveréket 3 napig keverjük szobahőmérsékletein, amikor is a kéndioxid eltávozik. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 250 ml vizet és 250 ml étert adunk. A vizes oldatot még kétszer extraháljuk éterrel és az így kapott oldatot négyszer vízzel telített éter segítségével leválasztjuk a csapadékot. A kenőcs-szerű csapadékot kétszer digeráljufc abszolút éterrel, aztuán felfőzzük ecetsavas etilészterrel, amikoris megindul a kristályosodás. A kristályok leszivatása és mosása után 12,5%-os termeléssel megkapjuk a /J-tienzil-/?-(-klórfenil)/?-imidazolil-propionitril-hidrokloridot. O. p.: 163 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott /3-tienzil/?-(p-klórfenil)-/?-oxi-propionitrilt a 2. példával analóg módon állítjuk elő p-klórfenil-tienil-ketonból (Org. Synth. 12/62; o. p. 98 C°), nátriumamid acetonitriles oldata jelenlétében. A kiindulási anyag olaj alakjában keletkezik. 4. példa [(4)-es képlet] 54,4 g imidazol 400 ml acetonitriles szuszpenziójához 0—5 C° között 23,8 g (0,2 mól) tionilkloridot csepegtetünk. Fél órás keverés után leszivatjuk az imidazoMiidrokloridot. A szűrlethez 10 hozzácsepegtetjük 47 g /?-tienzil-/?-fenil-/ ő-oxipropioinsavas-etilészter 200 ml acetoinitriles oldatát. A reakcióelegyet 5 napig keverjük szobahőmérsékleten és eközben sötét elszíneződést és kéndioxid fejlődést észlelünk. A keverékhez hoz-15 záadunk 250 ml étert és 250 ml vizet. A vizes fázist még kétszer extraháljuk éterrel és a szerves fázist utána háromszor kirázzuk 100—100 ml vízzel. Az éteres oldathoz sósavval telített étert adva leválik a kenőcsös csapadék. A kenőcsös 20 hidrolkloridot nátriumkiarbonát-oldattal és metilénfcloriddal kirázzuk, a kapott bázist szárítjuk ós az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így jutunk 19%-os termeléssel a /?-tienzil-/?-feinil-/5-imidazolil-propionsavas^etilészteirhez. Az olajos 25 termék törésmutatója: (n24 o = 1,588). Analízis: N(talált): 8,5% és 8,7%; N(számítoitt): 8,59%. A kiindulási anyagként alkalmazott /?-tienzil/?-fe, nil-/?-oxi-propionsavas-etilésztert Reformatzky módszere szerint kapjuk fenil^tienil (2)-30 keton és brómecetsavas-etilészter reakciója segítségével. O. p.: 59 C°. 5. példa [(5)-ös képlet] 35 0,079 mól tionil-biszí-imidazol 175 ml acetonitriles oldatához hozzácsepegtetjük 24,2 g /3-tienzil-/J-(p-klórfenil)-/i-oxi-propionsav-dimetilamid 200 ml acetonitriles oldatát. Éjszakán át keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 40 majd még egy fél órát visszafolyatás alkalmazása közben. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml vízzel 250 ml éterrel keverjük. A vizes fázist még kétszer extraháljuk éterrel, és a szerves fázist még 45 négyszer kirázzuk 100—100 ml vízzel. Szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz étert és petroilétart adva kristályosodás indul meg1 . A terméket leszivatás után még egyszer átkristályosítjuk acetonból derítő-50 szén hozzáadása közben. így jutunk 17%-os termeléssel a /J-itienzil-Zí-Íp-klórfemlJ-^-imidazolil-propioinsav-dimatifamidhoz. Op.: 161 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott /?-tienzil/?-(p-klórfenil)-/J-oxi-propionsav-dimetilami-55 dot a Medizin und Chemie VII, 197—214 (1963) módszere szerint állítjuk elő tionil-p-klórfenilketonból és dimetil-acetamidból, nátriumamid jelenlétében. A kiindulási vegyület olajos. 60 6. példa [(6)-os képlet] 3,7 g ditienzil-imidazolil-ecetsavas-metilésztert (előállítását lásd az 1. példában) 50 ml, 0,01 g oldott nátriumot tartalmazó dimetilamino-pro-65 panol (2)-ben szuszpendálunk és a szuszpenziót 4
