162939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienilimidazolil-zsírsav-származékok és e származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 162939 6 tói függően — hogy eltérjünk az említett adagolási mennyiségtől. Így egyes esetekben kielégítő lehet a .minimális mennyiségként említettnél kevesebbnek az alkalmazása, míg más esetekben túl kell lépnünk az említett felső határt is. Az adagolási tartomány azonos az ember- és állatgyógyászatban egyaránt, azonos az ember- és állatgyógyászatban egyaránt. Lokális alkalmazás esetén a készítmény célszerűen kb. 1% hatóanyagot tartalmaz. Konkrét példaként említjük az I általános képletű vegyület 1%-os, polietilénglikol 400-al készített oldatát. Az I általános képletű vegyületek és farmakológiai szempontból alkalmas sóik erős antimikotikus hatását a következő in vitro- és in vivő-kísérletek mutatják be. a) in vitro-kísérleték A 2. táblázatban összeállítottuk néhány I általános képletű vegyület minimális gátlási koncentrációját (MGK) különböző gombafajtákkal szemben. Az MGK-meghatározást sorozat-higitási kísérlettel végeztük. Táptalajként az alábbiakat használtuk: 1) Sabouraud-féle kísérleti közeget dermatofiták és penészgombák esetében, 2) Húslé-szőlőcukor-főzetet sairjadzógombák és kétfázisú gombák esetében. A tenyésztési időt 48—96 órára vettük és naponta leolvastuk a növekedést. A tenyésztés hőmérséklete 28C° volt. 2. táblázat MGK y/ml táptalajban 1 1 4 1 4 4 2 40 40 40 100 100 3 4 4 4 4 40 4 4 4 10 4 40 5 40 40 40 40 100 Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy a készítmények igen jó hatással rendelkeznek mind a dermatofitákkal, mind a sarjadzógombákkal szemben. A preparátumok hatáistípusa — a Warburg-proliferációs kísérletek szerint — primeren fungisztatikus. b) antimikotikus hatás állatkísérletben A készítmények antimikotikus hatását példaként az 1. táblázat 1. sz. vegyületén mutattuk be: 1. Fehéregerek kísérleti candidózisa: CFj—SPF törzshöz tartozó, Pellet-eleséggel és a szükségletnek megfelelő vízzel ellátott fehéregereket a farokvénába adott, 1—2 x 106

sejtnyi Candida albicans kórokozót tartalmazó injekcióval fertőzzük. A kezeletlen állatok a fertőzést kö-5 vető 3—6 napon belül elhullanak

a fertőzés következtében. Ha azonban a fertőzés napjától kezdve a fertőzést követő 5. napig az állatokat naponta 'kétszer szájon keresztül, nyelőszonda segítségével 50—125 mg/kg testsúlynyi meny-10 nyiségű

1. sz. vegyülettel kezeljük, úgy a fertőzést követő 6. napon 20 kezelt állat közül 15—18 életben van, a 20 kezeletlen kontroli-állat közül ezt az időtartamolt csupán 2—3 állat éli túl. 2. Tengerimalacok kísérleti trichop'hytiája, Tri-15 chophyton mentagrophytes által előidézve: Pear-bright white fajhoz tartozó, 500—600 g súlyú, Pellet-eleséggel, takarmányrépával, szénával és szükség szerinti vízzel ellátott fehér tengerimalacoknak a lenyírt, nem-szfcarifikált hátát 20 a Trichophyton mentagrophytes spóraszuszpenzióval fertőzzük. A kezeletlen kontroll állatoknál a fertőzést követő 20—25 napon belül kifejlődik a tipikus dermatomifcózis gyulladt bőrelváltozásokkal és szőrkihullással. 25 Ha az. 1. táblázatban összeállított vegyületek 1%-os polietilénglikol 400-jal készített oldatát naponta egyszer alkalmazzuk a fertőzést követő 3. naptól kezdődően a 14. napig, olymódon, hogy 0,5 ml-nyi készítmény-oldatot lokálisan a fertő-30 zés helyén enyhén bedörzsölünk, úgy a fertőzés továbbterjedését teljesen meg tudjuk akadályoz^ ni. Mindkét kísérlet igazolja, hogy az említett készítmények in-vivo erős gyógyászati hatással ren-35 delkeznek mind a sarjadzógombákkal, mind a denaatofirákkal szemben. Az I általános képletű vegyületek az antimikotikus hatás mellett még a patogén protozoákkal, például a Trypanosomákkal, a Trichomoná-40 dokkal, az Entamoebia histolytica, maláriakórokozókkal szemben, valamint a grampozitív kokkuszokkal szemben, például a Staphylococcusokkal szemben és a gramnegatív baktériumokkal, például az Escherichia colival szemben is haté-45 konyak, A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példák illusztrálják. A példák számozása megegyezik az 1. táblázatban szereplő vegyületek számozásával. 50 1. példa [(l)-es képlet] 16,3 g imidazol és 5,95 g tionilklorid 100 ml acetonitrües oldatából készített tionil-bisz-imidazol 55 oldat 0,05 móljához keverés közben hozzáadjuk 12,7 g (0,05 mól) bisz-(2,2'-tienil-ecetsavas-metilészter (2) [Tetrahedron Letters, 49, 4313 (1969)] 50 ml acetonitriles oldatát. A reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd egy 60 órát forrponton hevítjük. Az oldószert ezután vákuumban óvatosan ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml étert, a vizes bázist még háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist négyszer kirázzuk 50—50 ml víz-65 zel, aztán szárítjuk, derítőszénnel felfőzzük és 3 Az 1. tábl.-ból választott végy. sz. Trichophymentagrophytes Candida q albicans p Mikrosporon " felineum s Aspergillus «niger = Penicillium oomune