162908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására

1629Ö8 savat adunk. A reakcióelegyet 140 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a vizes szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos terméket 1%-os sósavoldQitból átkristályosítjuk. Színtelen tűkriistályok formájában 2,54 g (38,1%) l-(3,4,5-triinetoxi-benzá!l)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetxiahiidiroizofcinolin-hidrokloridot kapunk. O. p.: 228—230 C° (bomlás). 2. példa 10 g 3^hidroxi-fenetilamin-hidrökloridot 520 ml vízben oldunk, és az oldathoz 13,75 g 3-(2,3, 4-trimetoxi-fenil)-glicidsav-nátriumsó 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez ezután 20 ml 10%-os sósavoldatot és 20 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 112 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes szűrletet benzollal mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a kivált nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok formájában 3,99 g (24%) l-(2,3,4-tri-metoxi-benzil)-6-<hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizo kinolin-hidrokloridot kapunk; o. p.: 224—225 C° (bomlás). 3. példa 10 g 3->hidroxi-fenetilamm-hidrokloiridot 200 ml vízben oldunk, és az oldathoz 15,7 g 3-(3,4-matiléndToxi-fenil)-glicidsav-náítriumsó 420 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez ezután 24 ml 10%-os sásavoldatot és 20 ml ecetsavat adunk, és az elegyet 144 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz aoetont adunk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályos anyagot szárítjuk, majd vízből, végül metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás kristályok alakjában 4,74 g (32,6%) l-(3,4-metiléndioxi-benzil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p.: 242—243 C° (bomlás). 4. példa 10 g 3-hidroxi-fenjetilamiin-hidrokloridot 520 ml vízben oldunk, és az oldathoz 12,3 g 3-(3,4-dimetoxi-fenilj-glicidsavjnátriumsót adunk. A reakcióelegyet 112 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a vizes szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük és szárítjuk. A kristályos terméket 10%-os sósavoldatból, majd metanol és éter elegyéből átkriistályosítjuk. Színtelen, prizmás kristályok alakjában 4,72 g (30,9%) l-(3,4-dimetoxi-benz!il)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p.: 257—259 C° (bomlás). 5. példa 12 g nátriumhidroxid 90 ml vízzel készített oldatához 17,4 g 3-hiidroxi-fenetilamin-hidroklori-5 dot adunk, majd a kapott oldatba 5—10 C°-on, keverés közben, 25 perc alatt 19,7 g 3,4,5-trimetoxi-fenil-acetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át a beadagolás hőmérsékletén, majd 3 órán át 10—20 C°-on keverjük. Az ele-10 gyet benzollal mossuk, majd 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Olajos termék válik ki, amely egy idő elteltével megszilárdul. A megszilárdult terméket kiszűrjük, szárítjuk, -majd aceton és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, 15 20,7 g (60%) N-íS-hidroxi-fenetil^-ÍS^S-trimetoxi-fenil)-acetamidot kapunk. A színtelen, tűkristályos termék 135—136 C°-om olvad. 15 g N-(3-hidroxi-fenetil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fe^nil)-acetamid és 50 ml foszforoxiMorid elegyét 20 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a foszforoxiklorid fölöslegének eltávolítása érdekében csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 25 A kapott maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, majd a kloroformot lepároljuk. A kapott olajos maradékot 100 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, és a vizes oldatot 1 órán át visszafolyatás közben 30 forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a vizes réteget dekanitálással eltávolítjuk, és a maradékhoz 30 ml 10%-os sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk, majd 5%-os sósavoldatból átkristályosítjuk. Halványsárga, 35 prizmás kristályok alakjában 7,8 g (48,4%) 1--(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-hidroxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot kapunk; o. p.: 242— 243 C° (Bomlás). 40 2 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-hidroxi-3,4-dihidro-izokkiolin-hidrokloridot 10 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz részletekben, jeges hűtés és keverés közben 1 g nátriumbórhidridet adunk. A kapott szuszpenziót 30 i5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, majd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 5Q szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, A kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás kristályok formájában 1,47 g (81%) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk; o. p.: 184—186 C°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 1-szubsztig0 tuált-6-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol R trimetoxifenil-, dimetoxifenil- vagy metiiéndioxifenil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy a 3-hid-65 roxi-fenetilamint vagy valamely savaddíciós só-3