162908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására

162908 úton meghatározott akut toxicitása (LD50) kb. 105 mg/kg. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékokat a találmány egyik eljárásváltozata szerint úgy állítjuk elő, hogy 3-nidroxi-fenetilamint egy (II) általános képletű fenilglicidsavszármazékkal kondemzáltatunk — ahol Z1 alkálifómatomot vagy alkil-csoportot jelent, és R jelentése a fenti-. A kondenzációs reakció végrehajtása során a 3-hidroxi-fenetilamint vagy savaddíciós sóját savas közegben (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakcióelegy pH-ját szokásos savakkal, pl. sósavval, ecetsavval stb. állíthatjuk be a kívánt értékre. Oldószerként vizet., vízzel elegyedő szerves oldószereket, így metanol, etanolt vagy propanolt, vagy a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 15—80 C°-on, célszerűen 20—30 C°-on hajtjuk végre. Az (I) általános képletű tetrahidroizdkinolinszármazékokat egy másik eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy S-hidroxi-fenetilaniint egy (III) általános képletű fenilecetsav-származékkal kondenzáltatunk — ahol Z2 halogénatomot vagy hidroxil- vagy alkoxi-csoportot jelent, és R jelentése a fenti — , a kapott (IV) általános képletű N-(3-hidroxi-ifenietil)-2-fenil-acetamid-szármiazékok'at intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá, majd a képződött (V) általános képletű dihidroizdkinolin-származékokat hidrogénezzük. Ez az eljárást a csatolt reakcióvázlaton ismertetjük. A képletekben R és Z2

jelentése a fenti. Az első lépésiben a kondenzációs reakciót önmagában ismert módom hajtjuk végre. Ha (III) általános képletű vegyületként a megfelelő szabad savakat vagy azok alkilésztereit alkalmazzuk, a kondenzáció során a reagensek elegyét 150— 200 C°-om, előnyösen 170—180 C°-on tartjuk. Ha a reakcióban a (III) általános képletnek megfelelő, savhalogenidekből (pl. savkloridokból vagy savbromidokbol) indulunk ki, a kondenzációt vizes oldószerben, lúgos kondenzálósaer jelenlétében hajthatjuk végre. Az utóbbi esetben a reakciót célszerűen 5 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Lúgos kondenzálószerként előnyösen nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, piridint, trietilamint és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Vizes oldószerként pl. vizet, vagy víz és benzol vagy kloroform elegyét használhatjuk. A (IV) általános képletű acetaimid-származókok intramolekuláris ciklizációját megfelelő oldószerben, vízelvonószer jelenlétében hajthatjuk végre. Vízelvonószerként előnyösen foszforoxikloridot, foszforpentakloridot, polifoszforsavat vagy polifoszforsavésatereket alkalmazunk. Oldószerként benzolt vagy toluolt használhatunk. A reakciót előnyösen az elegy forralása közben hajtjuk végre. A kapott (V) általános képletű dihidroizokinolin-származékok hidrogénezését önmagában ismert módon végezzük. A hidrogénezést pl. nátriumbórhidrides redukcióval vagy katalizátor, így platina, palládium vagy palládium/csontszén jelenlétében hidrogénnel végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületek nátriumbórhibrides redukcióját oldószerben, pl. metanolban, etanolban, vizes metanolban vagy vizes etanolban hajt-5 hatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését rendszerint 1—3 atmoszféra nyomáson, oldószer, pl. metanol, etanol, víz vagy a felsorolt oldószerek elegyének jelenlétében végezzük. 10 Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok gyógyászati készítmények előállításához a szabad bázis, illetve a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók formájában egyaránt felhasználhatók. A savaddíciós 15 sók ismert módon egymásban átalakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmazható savakkal, előnyösen sósavval, brómhidrogénsavval, perklórsavval, sa-20 létromsavval, kénsavval, foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, pirosszőlősavval, oxálsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, malonsavval, citromsavval, borkősavval, aszkorbin-25 savval, hidroximaleinsawal, benzoesawal, fenilecetsavval, aminobenzoesavval, metánszulfonsavval, etánszufonsavval, benzolszulfonsawal, p-touloi-szulfonsavval, szubfanilsavval, aszparaginsavval és glutaminsavval képzett sók lehet-30 nek. A gyógyászati készítmények előállítása során az (I) ltalános képletű tetrahidroizokinolin-származékokat enterális vagy perenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal 35 elegyíthetjük. Hordozóanyagként olyan vegyületeket vagy anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékokkal nem lépnek reakcióba. A hordozóanyagok közül példaként a következőket említ-40 jük meg: zselatin, laktóz, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumik és egyéb ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények szilárd formában 45 (pl. tabletták, drazsék, pilulák vagy kapszulák formájában) vagy folyékony készítmények, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában állíthatók elő. A készítmények kívánt esetben sterilizálhatok ós/vagy segédanyagokkal, pl. kon-50 zerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerekkel elegyíthetők. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyászati hatással rendelkező anyagokat is tartalmazhatnak. 55 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 60 4 g 3-hidroxi-fene'tilamin-hidrokloridot 250 ml vízoan oldunk, és az oldathoz 7 g 3-(3,4,5-trimetoM-fenil)^glicidsav-nátriumsó 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 65 ezután 9,3 ml lO^/o-os sósavoldatot és 9,3 ml ecet-2