162905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(9adenil)-2,3-dihidroxi-vajsav és D-etiro izomerjének előállítáásra
162905 hidroxi-vajsav. A forró vízből átkrisitályosított lentinacin 261—263 C°-on olvad (bomlás köZrben). A lentmacin-nátriumsó hemihidrátja színtelen levélszerű kristályokat képző anyag, amely 266—268 C°-on bomlik, [et]2 á = +45,5° (c = 1, vízben). A lentinacin „D-eritro" sztérikus konfigurációját a totálszintézis is megerősítette. A szintetikus úton előállított lentinacin fizikai-kémiai tulaj doniságai megegyeztek a természetes eredetű anyagéval, sőt a szintetikus úton előállított len tinacin kifejezettebb koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkezik, mint a természetes eredetű anyag. A lentinacint úgy különítettük el, hogy elporított Lentinus edodes Sing.-et szokásos rövid szónláncú alkanolt, így metanolt, etanolt tartalmazó kb. 70%-os vizes oldattal extraháltunk. Az extraktumból az oldhatatlan anyagokat eltávolítottuk, a koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkező részt adott esetben H+-formájú kationcserélő-gyantán abszorbeáltuk, s így a kationtól különböző részeket az extraktumból eltávolítottuk. Kationcserélőként Dowex 50W vagy Amberlite IR—120 gyantát alkalmaztunk. Az abszorbeált koleszterinszint-csökkentő hatású frakciót a gyantáról vizes ammóniával eluáltuk, az eluátum savas kémhatású anyagait gyenge anioncserélő gyantán — így Cl- formájú Amberlite-IR-45 gyantán — abszorbeáltuk, a gyantáról a hatásos részt valamely illó savval, például ecetsavval eluáltuk és az eluátumot kationcserélő gyantán, például Amberlite CG—120 gyanta segítségével frakcionált kromatográfiával tisztítottuk. A kb. 262 m/^nál UV abszorpciós maximummal rendelkező koleszterinszintcsökkentő hatással rendelkező frakciót elkülönítettük és ioncserélő gyantán történt sómentesítés után a kristályos lentinacint elkülönítettük. Az extrakció célszerű foganatosítási módját az 1. példában ismertetjük. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) képletű vegyületet szintetikus úton úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2,3-dihidroxi-eritronsavlaktonJaoetált vagy ketált valamely 9-adanil-fémsával reagáltatunk. A képletben R és R' hidrogénatomot rövidsziénláncú alkil-csoportot vagy benzil-csoportot jelent. A reakcióban megfelelő (III) általános képletű 4-(9-adenil)-2,3-dihidroxi-vajsav-származékot kapunk. A képletben R és R' jelentése egyezik a fent megadottal. A (III) általános képletű vegyületet hidrolizálva (I) képletű terméket állíthatunk elő. Az adenin fémsójaként előnyösen valamely alfcálifémsót, így nátrium-, lítium- vagy káliumsót alkalmazhatunk. Ezt iá sót szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy adenint nátriumhidriddel, fémnátriummal, nátriumhidroxiddal, nátriumamiddal, lítiumamiddal, káliumkairbonátital, káliumhidroxiddal alkalmas oldószerben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben reagáltatjuk. A fenti acetál vagy ketál célszerűen alkalmazható maradék csoportjaira példaként az etilidán-, izopropilidén- és benzilidéncsoportot említhetjük. Az adenil-fémsó és a (II) általános képletű lakion kondenzációs reakcióját előnyösen melegítés 5 közben valósítjuk meg. A reakció során a (III) általános képletű vegyület megfelelő fémsója képződik. A (III) általános képletű termék fémsóját valamely önmagában ismert eljárással, így semlegesítóssiel vagy ioncserélővel történő kezelő léssel könnyen átalakíthatjuk a megfelelő szabad savvá. Az adenin fenti fémsójának előállításánál és a (II) általános képletű vegyülettel történő kondenzációs (reakciónál célszerűen alkalmazható oldószerre példaként a dimetilfoirmamidot, 15 dimetilszulfoxidot, dimetilacetamidot, vagy e vegyületek piridinnel képzett elegyét stb. említhetjük meg. A (III) általános képletű közbenső termékeket vagy fémsójukat — a reakcióterméktől történt 20 elkülönítés után vagy anélkül — ezután hidrolizáljuk, s így a 2,3-dihidroxi-csoportot védő 25 R R' csoportot eltávolítjuk. A hidrolízist valamely hagyományos módon 30 valósíthatjuk meg, így például savas hidrolízist alkalmazhatunk. Ebben az esetben a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten vagy nagyobb hőmérsékleten híg ásványi savat, így sósavat vagy kénsavat adunk. 35 A kapott 4-(9-adenü)-2,3-dihidroxi-vajsavat a reakcióelegytől, valamely önmagában ismert módszerrel különíthetjük el, így például a szervetlen sók és a reagálatlan adenin ioncserélő gyantán történő abszorbeálásávail. 40 Előfordulhat, hogy köztitermiékként kis menynyiségű 6^szuibsztituált amino-purin-izomer is képződik. Ezt az izomert azonban a keresett (I) képletű vegyülettől kromatográfiás úton vagy a szokásos oldószerekben mutatkozó oldhatóság-45 különbség alapján könnyen ellehet választani. A fenti reakciót a (II) általános képletű vegyületek optikai izotmerjieivel szintén végrehajthatjuk anélkül, hogy racemizálódás következne 50 be. Ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként 2,3-O-védett-D-eritronsav laktont használunk, akkor a természetes lentinacinnal teljesen megegyező vegyületeket állíthatunk elő szintetikus úton. Ha (II) általános képletű kiindu-55 lási vegyületként 2,3-O-védett DL-eritronsavlaktont használunk, akkor olyan racém elegyet kapunk, amely 50%-ban a természetes lentinacinnal megegyező anyagot tartalmaz. A fentiek szerint előállított (I) képletű vegyü-6o letet stabil és gyógyásziatilag alkalmazható sóvá alakíthatjuk, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumíniumsóvá. E sók mind az (I) képletű szabad savval megegyező koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkeznek. 65 Káliumsó: C9H10 O 4 N 5 K, V2H2O. Színtelen 2
