162901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15 alfa, 16 alfa-metilén szteroidok előállítáásra

162901 -17-onok és a 15a,16a-metilén-4-androsztén-3,17--dion pl. a következőképpen állíthatók elő: 8,0 g 17űE-hidroxi-3/?-acetoxi-5,15-pregnadién-20-ónt összekeverünk 160 ml tetrahidrofuránnal és 16 g lítium-tri-tercier-butoxi-alanáttal, majd a reagenskeveréket 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután ásványi savval gyengén megsavanyított jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropiléterből átkristályosítjuk. 6,2 g 3/?~acetoxi-5,15-pregnadién-17ct, 20£-diolt kapunk, amelynek olvadáspontja 168,5—170 C°. 6,0 g 3/?-acetoxi-5,15-pregnadién-17a, 20|-diolt 120 ml abszolút éter és 120 ml abszolút etilénglikoldimetiléter elegyében 9,7 ml metilénjodiddal és 12 g cink-j-rézzel 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk és metilénkloriddal mossuk. A szerves fázist ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot diizopropiléterből átkristályosítjuk. 4,6 g 3/?-acetoxi-15a, 16a-metilén-5--pregnén-17a, 20|-diolt kapunk, melynek olvadáspontja 182—202 C°. 3.0 g 3/?-acetoxi-15a, 16a-metilén-5-pregnén-17a, 20|-diolt 150 ml acetonban oldunk és összekeverünk 3,75 ml krómkénsavval (melyet 26,7 g krómtrioxidból és 23 ml tömény kénsavból készítettünk, majd vízzel 100 ml-re hígítottuk). A reagenskeveréket 15 percen keresztül 0 C°-on keverjük, ezután jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és diizopropiléterből átkristályosítjuk. 1,2 g 3/?-acetoxi-15cr, 16a-metilén-5-androsztén-17--ont kapunk, melynek olvadáspontja 153— 154 C°. 1.1 g 3y?-acetoxi-15a, 16ot-metilén-5-androsz~ tén-17-ont összekeverünk 22 ml metanollal, 2,2 ml vízzel és 1,1 g káliumkarbonáttal, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reagenskeveréket ecetsavval semlegesítjük, jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 980 mg 3/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-ont kapunk nyerstermék alakjában. 900 mg 3/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-on nyersterméket összekeverünk 45 ml abszolút toluollal, 1,8 ml ciklohexanonnal és 180 mg alumíniumizopropilát 2 ml abszolút toluollal készített oldatával, majd a reagenskeveréket 45 percig melegítjük, úgy, hogy lassan ledesztillál. Ezt követően a reagenskeveréket benzollal hígítjuk, a szerves fázist híg kénsavoldattal és vízzel mossuk, majd az oldószert vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, szárítjuk és diizopropiléterből átkristályosítjuk. 720 mg 15ct, 16a-metüén-4-androsztén-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja 191— 194 C°. 8 A következő példák kapcsán az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről ismertetjük a találmányunk szerinti eljárást. 5 1. példa 700 mg 15a, 16«-metilén-4-androsztén-3,17--diont összekeverünk 50 ml tetrahidrofuránnal és 2,75 mg lítium-tri-tercier-butoxialanáttal, majd 10 a reagenskeveréket 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután ásványi savval gyengén megsavanyított jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban be-15 pároljuk. 690 mg 15a, 16a-metilén-4-androszténíif.n/í-diolt kapunk nyerstermék alakjában. 690 mg 15a,16a-metilén-4-androsztén-3f, 17--diolt összekeverünk 35 ml abszolút dioxánnal 20 és 690 mg diklór-diciano-benzokinonnal, majd a reagenskeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk. Ezután a reagenskeveréket telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, kloroformmal extraháljuk, a 'kloroformos fázist 25 vízzel mossuk és bepároljuk, 17/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-4-androztén-3-ont kapunk nyerstermék alakjában. Olvadáspont 198,5—202 C°. (diizopropiléterből kristályosítva) 500 mg 17/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-4-and-30 rosztén-3-ont összekeverünk 2 ml abszolút piridinnel és 1 ml ecetsavanhidriddel, majd a reagenskeveréket 18 órán keresztül tároljuk szobahőmérsékleten. Ezután a reagenskeveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, víz-35 zel mossuk, szárítjuk és diizopropiléterből átkristályosítjuk. 360 mg 17/?-acetoxi-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 180,5—182 C°. 40 2. példa 350 mg 17/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont összekeverünk 1,4 ml abszolút piridinnel és 0,7 ml propionsavanhidriddel, majd a 45 reagenskeveréket 2 napon keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután a reagenskeveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 370 mg 17/?-propioniloxi-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont 50 kapunk, melynek olvadáspontja 121—122 C°. (hexánból kristályosítva). 55 3. példa 470 mg 17/?Hhidroxi-15a, 16a->metilén-4--androsztén-3-ont összekeverünk 2 ml abszolút piridinnel és 1 ml önantsavanhidriddel, majd a reagenskeveréket 90 percen keresztül 125 C°-ra melegítjük. Ezután a reagenskeveréket vízbe 60 öntjük és az oldószert vízgőzdesztillálással eltávolítjuk. Ezt követően a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 510 mg 17/?-heptanoiloxi-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont 65 kapunk, olaj alakjában. 4