162901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15 alfa, 16 alfa-metilén szteroidok előállítáásra
162901 10 4. példa 400 mg 17/?-hidroxi-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont 2 ml abszolút piridin 1 ml kaprinsavklorid és 2 ml abszolút benzol elegyében oldunk és a reagenskeveréket 20 órán keresztül 5 C°-on tároljuk, majd a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 450 mg 17/?-dekanoiloxi-15«, 16a-metilén-4~androsztén-3-ont kapunk, olaj alakjában. 5. példa 300 mg 17/?-hidroxi-15cc, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont összekeverünk 1,5 ml abszolút piridinnel és 0,75 ml ciklopentilpropionsavanhidriddel, majd a reagenskeveréket 3 órán keresztül 125 C°-ra melegítjük, ezután a 3. példában ismertettek szerint feldolgozzuk. 320 mg 17/?-(3'-ciklopentil-propioniloxi)-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk. 6. példa 1,0 g 3j#-acetoxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-ont 60 ml abszolút benzolban oldunk, majd Grignard-oldatba (melyet 1 g magnéziumforgácsból, 2,97 ml metiljodidból és 40 ml abszolút éterből készítettünk) adagolunk és a reagenskeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reagenskeveréket telített ammóniumklorid-oldattal keverjük össze, a vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 950 mg 17a-metil-15«, 16-metilén-5--Handrosztén-3/?, 17^-diolt kapunk. 900 mg 17a-metil-15a, 16a-metilén-5-androsztén-3/?, 17/?-diolt összekeverünk 45 ml abszolút toluollal, 1,8 ml ciklohexanonnal és 180 mg alumíniumizopropilát 2 ml abszolút toluollal készített oldatával, majd 45 percig melegítjük úgy, hogy az oldószer lassan ledesztillál. Ezután a reagenskeveréket benzollal hígítjuk, a szerves fázisokat híg kénsavoldattal és vízzel mossuk, majd az oldószert vízgőzdesztillálással eltávolítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 800 mg 17/?-hidroxi-17a-metil-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 169—171 C° (diizopropiléterből kristályosítva). 7. példa Egy 0 C°-ra lehűtött Grinard-oldatba (amelyet 1,0 g magnéziumforgácsból 3,25 ml etilbromidból és 15 ml abszolút tetrahidrofuránból készítettünk) acetilént vezetünk be. Ezt az oldatot cseppenként elegyítjük 2 g 3/?-acetoxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-on 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatával és a reagenskeveréket 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reagenskeveréknek a 6. példában ismertetett módon végzett feldolgozása után 1,9 g 17ct-etinil-15a, 16a-metüén-5^androsztén-3/?, 17/?—diolt kapunk. 900 mg 17a-etinil-15of, 16a-metilén-5-androsztén-3/?, 17/?-diolt a 6. példában ismertetett mó-5 don ciklohexanonnal és alumíniumizopropiláttal oxidálunk. A reagenskeveréknek a 6. példában ismertetett módon végzett feldolgozása és a kapott nyerstermék kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálása után 600 mg 17/?-hidroxi-10 -17a-etinil-15a, 16a-metUén-4-<androsztén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 214,5—216,5 C° (diizopropiléterből kristályosítva). 8. példa 15 900 mg 17a-etinil-15a, 16a-metilén-5-androsz~ tén-3/?, 17/?-diolt összekeverünk 150 ml tiofénmentes benzollal és 2 egyenértéksúlynyi mennyiségű hidrogénnel hidrogénezünk 900 mg Lind-20 lar-féle palládiumkatalizátorral. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk; az előállított vegyület a 17a-etil-15a, 16a-metilén-5-androsztén-3ji?, 17/?-diol. 25 Az előállított 17a-etil-15a, 16a-metilén-5-androsztén-3/3, 17/?-diolt a 6. példában ismertetettek szerint ciklohexanonnal és alumíniumizopropiláttal oxidáljuk. A reagenskeveréknek a 6. példában ismertetettek szerinti feldogozásia és az elő-30 állított nyerstermék kovasavgéloszlopon végzett kromatografálása után 520 mg 17v ff-j hidroxi-17a-etil-15a, 16a-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 186,5—188 C° (diizopropiléterből kristályosítva). 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 15a, 16a-meti-40 lén-szteroidok előállítására — e képletben Rí hidrogénatomot vagy valamely telített vagy telítetlen rövidszénláncú alifás csoportot és R,2 hidrogénatomot vagy valamely acilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy 45 a) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező la általános képletű vegyületek előállítása esetén — mely képletben Rí' valamely telített vagy telítetlen rövidszénláncú alifás csoportot jelent, R2 jelentése pedig a fent 50 megadott — egy 3j(5-aciloxi-15a, 16a-metilén-5--androsztén-17-ont olyan szerves fémvegyülettel reagáltatunk, amely telített vagy telítetlen alifás csoporttal rendelkezik és kívánt esetben az így nyert 17a-alkinil-vegyületet hidrogénezzük, 55 majd az így előállított Ha általános képletű vegyület — ahol Rí' jelentése a fenti — 3-hidroxil-csoportját oxidáljuk és kívánt esetben a szabad 17/?-hidroxilcsaportQt észterezzük, vagy b) az I általános képletű vegyületek szűkebb 60 körébe tartozó Ib általános képletű vegyületek előállítása esetén — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — egy 15a, 16a~metilén-4--androsztén-3,17-diont komplex fémhidridekkel redukálunk, az így előállított IIb általános kép-65 létű vegyület 3-hidroxilcsoportját oxidáljuk, és 5
