162901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15 alfa, 16 alfa-metilén szteroidok előállítáásra
5 16290Í 6 oxidálhatjuk. Az oxidáció során előnyösen rövidszénláncú karbonsavat — így pl. ecetsavat — alkalmazunk oldószerként. Olyan kiindulóanyagoknál, amelyekben már A4 -kettőskötés van, a 3-hidroxi-csoport oxidálására — mint ismeretes — egyéb oxidáló eljárások is alkalmazhatók. Ilyen oxidáló eljárásokra példaképpen a következők említhetők meg: Mangán-(IV)-oxiddal iners oldószerben — így pl. kloroformban, metilénkloridban, benzolban, toluolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett oxidáció; N-klór-szukcinimiddel végzett oxidáció poláros oldószerekben, így pl. acetonban, dioxánban, tetraihidrofuránban, piridinben vagy dimetilformaniidban; vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal oldószerekben, így t-butanolban, dioxánban vagy tetraihidrofuránban végzett oxidáció. A 3-hidroxi-csoport — adott esetben a ^5 -kettoskötés egyidejű izomerizáláisa mellett — mikrobiológiai módszerek segítségével is oxidálható. Példaképpen megemlíthetjük a kiindulóanyagok fermentációval végzett oxidálását Flavobacterium dehidrogenas-zal, a fermentáció szokásos körülményei között. A 17-hidroxi-csoport észterezését ugyancsak ismert módszerek szerint végezhetjük. Így a 17-hidroxi-csoport pl. savkloridokkal vagy savanhidridekkel savas vagy bázisos észterező katalizátorok — így pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, trifluoreoetsav, piridin, kollidin vagy lutidin — jelenlétében észterezhető. Az észterezés, mint ismeretes, már alacsony hőmérsékleten is — előnyösen —20 C°-tól kezdődő hőmérsékleten — végbemegy, de észterezhetünk szobahőmérsékleten vagy magasabb, előnyösen 100 C°ig terjedő hőmérsékleten is. Az olyan II általános képletű kiindulóanyagok, ahol Rí valamely telített vagy telítetlen rövidszénláncú alifáscsoportot képvisel, előnyösen egy 3/?-aciloxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17 ónból (amelynek aciloxiesoportja előnyösen va^ lamely 1—8 szénatomos rövidszénláncú karbonsavból, pl. ecetsavból, propionsavból, vajsavból, trimetilecetsavból vagy benzoesavból származtatható le) állíthatók elő szerves magnézium vegyületekkel, melyek alatt általában rövidszénláncú, telített vagy telítetlen alifáscsoporttal rendelkező szerves magnézium-halogenidek értendők. Ezt a Grignard-realkciót a szokásosnak megfelelően valamely éter, így pl. dietiléter, diizopropiléter, di-n-butiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Ha a bevinni kívánt telítetlen alifáscsoport egyik alk-1-inil-csoport, úgy a szerves fémvegyület alkáliacetilid is lehet, így pl. lítium-, nátrium- vagy káliumacetilid. Ez az etinilezés, mint ismeretes, ammóniában vagy aminekben — így etiléndiaminban — végezhető, vagy oly módon, hogy a megfelelő 17-keto vegyületeket tercier alkoholok alkoholátjai jelenlétében acetilénnel reagáltatjuk. A II általános képletű 17a-etinil-vegyületek hidrogénezéssel alakíthatók át a megfelelő 17avinil- és 17a-etil-szteroidokká. Ezt a hidrogénezésit, mint ismeretes, előnyösen oly módon végezhetjük, hogy a 17a-etinil-vegyületeket hidrogénnel reagáltatjuk valamely hidrogénező kata-5 lizátor jelenlétében. Hidrogénező katalizátorokként pl. palládium-fcatalizátorok vagy platinaoxidkatalizátorok alkalmazhatók. A 3/?-aciloxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-10 ónok reakciójánál az alifás csoportot sztereospecifikusan a kívánt a-helyzetbe visszük be. A reakciónak ez a sztereospecifikus lefolyása meglepő, mivel az alifás csoportok a 15a, 16a-metiléngyűrűhöz képest cisz-helyzetbe kerülnek és az 15 lenne varható, hogy ez a metilén-csoport a sztérikus gátlás következtében megnehezíti az alifás csoportok bevitelét a 17a-helyzetbe, miáltal az izomer 17ji?Hszubsztituált szteroidok képződését segítené elő. 20 A találmány tárgyát képezi a la általános képletű 15a, 16a-metilén-szteroidok előállítására vonatkozó többlépcsős eljárás is, ahol a képletben IV egy telített vagy telítetlen rövidszénláncú alifás csoportot és R2 hidrogénatomot vagy va-25 lamely acilcsoportot jelent. Az eljárást az jellemzi, hogy egy 3^-aciloxi-15a, 16a-metilén-5-androsztén-17-ont olyan szerves fémvegyülettel reagáltatunk, amelynek alifás csoportja telített vagy telítetlen lehet és kívánt esetben a meglevő 17a-30 alkinil-csoportot hidrogénezzük, az így előállított Ha általános képletű vegyület — ahol Rí' jelentése a fenti — 3-hidroxi-csoportját oxidáljuk és kívánt esetben a szabad 17a-hidroxi-csoportot észterezzük. 35 A II általános képletű olyan kiindulóanyagokat, ahol Rí szubsztituens hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a 15a, 16a-metilén-4-androsztén-3,17-diont komplex fémhidridekkel redukáljuk. Komplex fémhidridként pl. 40 nátriumbórhidrid, lítium-alumíniumhidrid vagy lítium-tri-tercier-butoxi-alumíniumhidrid alkalmazható. A 15a, 16a-metilén-4-androsztén-3,17-dion komplex fémhidridekkel végzett redukciójánál 45 sztereospecifikusan a 17/?-hidroxi-vegyulet képződik. A redukciónak ilyen alakulása meglepő, mivel a hidrogénatom a 15a, 16a-metilén-csoporthoz képest ciszhelyzetben lép be és az lenne várható, hogy ez a metiléncsoport a sztérikus gát-50 lás következtében egy 17a-helyzetű hidrogénatom bevitelét akadályozza. A találmány tárgyát képezi az Ib általános képletű 15a, 16a-metilénszteroidok többlépcsős 55 előiáliítási eljárása is; a képletben R'2 hidrogénatomot vagy valamely acilcsoportot jelent. Az eljárást az jellemzi, hogy a 15a, 16a-metilén-4--androsztén-3,17-diont komplex fémhidridekkel redukáljuk, az így előállított IIb általános képle-60 tű vegyület 3-hidroxi-csoportját oxidáljuk és kívánt esetben a szabad 17/?-hidroxi-csoportot észterezzük. A fentiekben említett többlépcsős szintézis kiindulóanyagait szolgáló, eddig még nem ismer-65 tetett 3/?-aciloxi-15a,16a~metilén-5-androsztén-3
