162893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-5H-imidazolidino-[5,1-b]kinazolinok és -[1,5-a]kinazolinok, továbbá származékaik előállítására

162893 például hidroxibutil- és főképp bidroxietilcsoportot, vagy egy fenilalkilcsaportot, például benzil- vagy fenetilosoporto't képviselhet. Ha R2 és R3 alkilcsoportot képviselnek, akkoir az előnyösen metil- vagy etilcsoport. R3

jelentése célszerűen p-Morfenil-, p^metoxifenil-, 3,4-dimetoxiíenil-, fenil-, nitrofuril- vagy piridilcsoport. X, Y és Z előnyösen metil- vagy etilcsoport Dt vagy klór- vagy brómatoimot .képviselnek. Az R3 által képvisielt fenillcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy egy vagy két kevés szénatoimos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatamimal van szuibsztituálíva, az ilyen szubsztituensek előnyösen p-helyzetben vannak, de lehetnek ovagy m-helyzetben is. A találmány értelmében az 5-íenü-5H-imid~ azolidi,

no[5,l^b]kin.azolinok és a velük izomer 5-f enil^öHiiimidazolidinolil r5-a]kinazolinoik, továbbá a 10,11a-, illetve 3a,4-dihidroszármazékaiík egyik előállításmódja, fő műveletként az előállítani kívánt vegyület lényeges szerkezeti elemeit szolgáltató vegyület vagy vegyületek ciklizálásából áll. Lényeges szerkezeti elemieken az alapvető heterociklusos gyűrűrendszereket, nevezetesen az 5-fenil-5H-imidazoIidina[5,l-J

b]kinazolin- és 0--fenil^5H-imidazolidinol[ 1,5-a]ikinazolin-ngyűrűt és az analóg 10,10a- és 3a,4-diihidro-'rendszereket értjük, a fent definiált R2 és R3 szubsztituensekkel együtt, de kizárva a nitrogénatamon 2--.helyzetben levő szuibsztituenst és a benzolgyűrű könnyen módosítható szubsztituienseit. A ciklizációt adott esetben egy vagy több befejező lépés követheti, nevezetesen (i) a 10,10a- vagy 3a,44tettőskötést tartalmazó vegyületek redukálása a megfelelő 10,10a-, illetve 3a,4^dilhidrovegyületekké; (ii) a racém termékek rezolrválása optikailag aktív antipódjaikra, és/vagy (iii) a szabad bázisok átalakítása farmákológiailag elfogadható savaddíciós sóikká. A ciklizálás végrehajtásiának egyik módja abban áll, hogy egy 2^Q^metil-4Hfenil-3,4-dihidrokinazolint vagy annak l,i2-dilhidjroszármazékát vagy egy 2-Qimetil-4-fenilHl,4^dihidrokinazolint — Q reakcióképes észtercsoportot ((anionként való távozásra hajlamos csoportot) jelent — egy —GR2R3—NRi általános képletű csoportot szolgáltató vegyülettel vagy vegyületekkel ciklizálunk — ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek —. Q előnyösen halogénatoimot, például klóratomot, vagy szulfonsavésztercsoportot, például p-toiuolszullfaniloxi- vagy metánszulfaniloxicsoportot, vagy reakcióképes aciloxicsoportoit, például p-nitrobenzoiloxicsoportot képvisel. A —CR2R3—'NRi általános fcépletű csoportot szolgáltató vegyületek rendszerint egy III általános képletű keton vagy annak reakcióképes származéka, például acetálja vagy ketálja, és egy H2NR1 általános képletű amin — ezekben a képletekben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek —. Az I ós la általános képletű vegyületek' és 10,10a-, illetve 3a,4-dihidroszártmazékaik előállításának előnyös módja abban áll, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebbten a kép-5 létben X, Y, Z és Rí a fenti jelentésűek — vagy annak egy 1,2-dilhidroszámaazékát vagy megfelelő zJ2>3-izomerjét egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek — vagy annak reakcióképes 10 származékával reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott I vagy la általános képletű vegyületet vagy annak 10,10a-, illetve 3a,4-diíhidroszánmazékát a fenti (i)—{iii) utókezeléseknek vetjük alá. 15 Ha egy aldehid vagy keton reakcióképes származékát alkalmazzuk, az rendszerint egy acetal vagy ketál, azonban az aldehid poliimerje is használható, különösen ha az aldehid formaldehid. 20 A ciklizációt előnyösen úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagok keverékét iners oldószer jelenlétében — olykor e célra jól használható az aldehidnek vagy ketonnak vagy reakcióképes származékának feleslege — olyan körülmények • 25 között melegítjük, hogy a felszabadult vizet vagy más illó vegyületet, például azeotropikusan, eltávolítjuk. A melegítést előnyösen a re>akciókieverék forrási hőmérséklete körül végiez;zük, bár szobahőmérséklet és a forrási hőmér-30 séklet között bármilyen hőmérséklet megfelel. Előnyösen a használt oldószer metanol, toluol vagy benzol, noha más alkanolok, szénhidrogének és más alkalmas oldószerek is használhatók, az oldószer megválasztása az adott alde-33 hidtől vagy ketontól vagy származékától függ. Hosszú reakcióidő után, különösen, ha magas hőmérsékleten dolgozunk és poláris oldószert használunk, a termék rendszerint I általános képletű [5,l-fo]-izomer, minthogy ezek az izo-40 ímerek általában termodinamikailag állandóibbak, mint az la általános képletű [l,5-a]-izomerek. Kívánság esetén a [l,5ja]-izomer az [5,1--b]-izomerré izamerizállható például poláris oldószerben való melegítéssel. Ha [1,5-^]-izomert 45 kívánunk előállítani, a reakciót igen enyhe körülmények között kell végezni, például a lehető legalacsonyabb reakeióhőmérsékleten és a lehető legrövidebb reakcióidővel (feltéve, hogy a kívánt termék elfogadható hozammal keletkezik) 50 nem poláris oldószerben. Ha az izomervegyületek keverékét kapjuk, az izomerek szétválaszthatok az egyes izomerekké például fizikai-kémiai különbségeken, például 55 oldhatósági vagy olvadáspontbeli különbségeiken alapuló műveletekkel. Így például az izomerek szétválaszthatok frakcionált kristályosítással, szükség esetén származékuk, például sójuk alakjában. Azonkívül racém termékek oiprfci-60 kailag aktív antipódjaikra rezolváHhatók optikailag aktív savakkal reagáltatva, a diasztereo*izomer sókat elválasztva és a bázisokat a sóból felszabadítva ismert műveletiekkel. Ha Rí acik>xi-i(fcevés szénatomos)-alkil-csopor-65 tot képvisel, például — (kevés szénatomos)^al~ 2