162891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-(O-halogénfenil)- 7-halogén-1,3-dihidrro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok és sóik előállítására
162891 így az l-/í-etoxietil-5-o-fluorfenil-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on („A" vegyület) és az l-ciWopropilmetil-5-o-fluorfeniil-7--klór-l,3-diMdro-2H-l,4-benzidazepin-2-on („B" vegyület) antikon vulzáns, izomernyesztő és bexobarbitál-stimuláló hatással rendelkezik. Az egéren végzett farmakológiai kísérleteik eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az új vegyületek a felsorolt hatások tekintetében a rakonszerkezetu Chlorodiazepoxide-nál 2-metilamino-5-fenil-7-klór-3H-l,4^benzida2epin-4--oxid) és Diazepam-nál (l-metil-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on) erősebbnek bizonyultak. Az „A" és „B" vegyület anti-feniléntetrazoL-hatása a Chlorodiazepoxide hatásának 80-szorosa, a Diazepam hatásának 4-szerese. A vegyületek izomernyesztő hatása a Chlorodiazepoxide hatásának sokkal több mint tízszerese, és a Diazepam hatását is felülmúlja. 1. táblázat Az „A" és „B" vegyület egéren meghatározott farmakológiai aktivitása Űj vegyületek Isimért vegyületek „A" ve- „B"ve- Chloro- Diagyület gyület diazep- zepam oxide Antipentilén. tetrazol hatás ED5 n mg/kg (p. o.) 0,1 Izomernyesztő hatás ED50 mg/kg p. o. 5,0 Hexobarbitál-stimuláló hatás 0,5 mg/kg i.p. -f~H 0,1 7,2 8,0 95,0 0,43 9.1 +++ + 10 15 20 25 30 35 40 45 1. példa: 1 g 2-(N-ftálimidoacetil-N-y3-etoxietil-amino)-5-klór-2'-fluor-benzofenan, 15 ml metilénklorid és 15 ml etanol elegyéhez 2 ml vízben oldott 2 g hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, vizes aimmónia-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kismennyiségű metanolból kristályosítjuk és izopropanolból áftkristályosítjuk. 98—100 C°-on olvadó l-(i/SHetoxi-eül)-5-(o-f luorf enil)-7-k!ór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-ont kapunk, hozam: 86%-2. példa: 1 g 2-[N1 -(/?-etoxietil)-N 1 -(N 2 -karbobenzoxiglicil)-amido]-5-klór-2'-fluor-benzofenon és 20 ml 30%-os hidrogénbramid^ecetsav oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegvet vízbe öntjük, vizes amimóniaoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az. oldószert leraároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk és éteres sósavval reagáltatjuk. Izoproipanol-éter elegyből végzett átkristályosítás után 201—203 C°-on bomlás közben olvadó 1--r(l/3''-eitoxietil)-5-'(o-fluorfeniil)-7-iklór-l,3-<iil hi<iro-2H-l,4-.bénzodiazepin-^-on-hidrokloridot kapunk, hozam: 82%. A fenti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 2-[NMi^-etoixietil)-N1 -(N 2 -ikarbobenzoxigHcil)-aimidol-5^klór-2'-fluor-benzofenon helyett 2-[N1 H(ciklopropilmetil)-N 1 -(N 2 --karbobenzoxiglicil)Hamido]-5-klór-2'-fluor-benzofenonból indulunk *ki. l-ciklopropilm>etil-5-(o--f luorf enil)-7-klór-l ,3-ditiidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, amely 195 C°on bomlás közben olvad; hozam: 85%. 3. példa: — erős hatásfokozás = mérsékelt haitásfokozás -f- = gyenge hatásfókozás A találmány szerint előállított benzodiazepinszármazékokat és sóikat parenteralisan vagy orálisan beadható terápiás dózisegységekké, pl. szilárd vagy folyékony gyógyászati készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szuszpenziókká, oldatokká, elixirekké vagy hasonló készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Tablettánkint 25 mg hatóanyagot tartalmazó 50 tablettázott gyógyszerkészítményt állítunk elő az alábbi anyagok felhasználásával: 55 60 l-(i/5-etoxietil)-5-(o-fluor-fenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukorieakeményítő talkum magnéziumsztearát 25 g 110 g 61 g 3g 1 g 200 g A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítő nagyobb részével alaposan összekeverve, desztillált vízzel masszává gyúrjuk és 65 szitán átnyomva szemcsésitjük. A megszárított 3
