162891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-(O-halogénfenil)- 7-halogén-1,3-dihidrro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok és sóik előállítására
3 162891 4 vegyületeikből — ahol X, Y, R és n jelentése a fent megadott, és Z a nitrogénatomra felvitt, legalább egy könnyen lehasítható csoportot tartalmazó védőcsoport-rendszert jelent — a Z csoportot lehasítjuk. A Z védőcsoportTrendszer jelentése pl. a következő lehet: ftaloil-csoport, rövidszénláncú alkuidén-, így izopropilidén-csoport, benzálgyök, egy karbobenzoxi-csoport és egy hidrogénatom (ekkor —N Z benziloxikarbonilaniino-csoportot képvisel), vagy hasonló csoportok vagy csoportrendszerek. A védőcsoport-rendszert az irodalomban ismertetett módszerekkel távolítjuk el. Így pl. a Z helyén ftaloil-csopprtot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket hidrazin-származékokkal, pl. hidrazinhidráttal vagy fenilhidrazinnal reagáltatjulk. A reakció során (I) általános képletű vegyületek képződnek. A reakciót előnyösen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük. Oldószerként pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, vizeit, vagy a felsorolt vegyületek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A Z helyén lehasítható csoportként karbobenzoxi-gyököt, továbbá egy hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekeit hidrogénhalogenidekkel alakítjuk a megfelelő (I) általános képletű termékekké. Hidrogénhalogenidként hidrogénkloridot, vagy előnyösen hidrogénbromidot alkalmazhatunk. A hidrogénhalogenidelket halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav formájában használhatjuk fel. A reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük. Oldószerként metanolt, etanolt, ecetsavat, vizet vagy a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció során vagy közvetlenül (I) általános képletű termékek képződnek, vagy az első lépésiben (V) általános kéoletű közbenső termékeket kapunk — ahol R, n, X és Y jelentése a fent megadott — amelyeket gyűrűzárással alakítunk (I) általános képletű vegyületekké. Az (V) általános képletű vegyület tekét kívánt esetben hidrogénhalogenidjeik formájában, enyhe reakciókörülmények között elkülöníthetjük. Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűzárása során a vegyületeiket szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, pl. ecetsavban, metanolban, etanolban, piridinben, dimatilszulfoxidban vagy hasonló vegyületekben, adott esetben bázis jelenlétében állni hagyjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (VI) általános képletű benzofenonökait — ahol X, Y, R és n jelentése a fenét megadott — (VII) általános képletű vegyületekkel — ahol Z jelenítése a fent megadott —, vagy a (VII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaival, pl. a megfelelő savkloridokkal vagy vegyes savanihidridékkel reagáltatjuk. Egy másik eljárásváltozat szerint a (VIII) általános képletű indolvegyületeket — ahol X, Y, Z, R és n jelentése a fent megadott — megfelelő oxidálószerrel, pl. krómsavval vagy 5 ózonnal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő benzodiazepin-szármiazékokat állíthatjuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -(l/?-etoxietil)-5-(o-fluorfenil)-74dór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -(^-etoxietil)-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, H(ij5-etoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-brám-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -^-metoxietüJ-S-Co^fluorfenüJ-T-Mór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -(^-metoxietiÍ)-5-(o-j klórfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepjn-2-on, J(/Mzopropoxietil)-5-(o-iluorfenil)-7-lklór-1,3-dihidn>-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -i(yS-n-propoxiietil)-5-(o-fiuorfenil)-7-klor-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -(^-izobutoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-aklór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -(^n-butoxietil)-5-(o-fluorfenil)-74clór--1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -(jff-etoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-7^klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -etoximetil-5H(o-flu0rfenil)-7-tklór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -(«-etoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -(7-etoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-7-iklór-1.3-dihidro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on, -(y-metoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-d.ihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -dklohexilmetu-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1.3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-Jclór--1.3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -ciklopropilmetil-5-(o-Jdórfenil)-7-iklór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, -ciklobu'tibnetil-5-(o-fluorfenil)-7-'klór--1.3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, ^ci)klopentilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 4>utoximetil-5-(o-fluorfenü)-74dór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on. A fenti módon előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékök gyógyászatüag alkalmazható szervetlen és szerves savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, fosz-55 forsawal, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársawal, borkosawal, borostyánkősavval, citromsawal, kámforszulfonsawal, etánszulfonsawal, aszkorbinsawal, tejsavval vagy hasonló vegyületeikkel gyógyászatüag alkalmaz-60 ható savaddiciós sókat képeznek. Az (I) átalános képletű benzodiazepin-TSzármazékok és gyógyászatüag alkahmazhaitó savaddiciós sóik értékes nyugtató, izomernyesztő, 6S altató és antikonvulzáns hatású anyagok. 2
