162889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált izoxazolo [3,4-b] piridin-5-karbonsavak és származékaik előállítására

162889 lyett a cüklizálást foszforoxikloriddal végezzük, mine ugyancsak a III általános képlietű közbülső termékhez jutunk. Az I általános képlietű vegyületek sókat alkotnak. Ezak előállítása ugyancsak a találmány körébe tartozik. A sók savaddíciós sók, különösen nem mérgező, fiziológiailag elviselhető sók lehetnek. Az I általános képlietű bázisok különböző szervetlen és szerves savaikkal reagáltatva savaddíciós sókat képeznek, például hidrohalogenidaket (különösen hidrokloridofcat és hidro'bromiidokat), szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, oxalátokat, tartarátokat, maleátokat, citrátokat, pikrátokat, acetátokat, 'aszkorbátokat, szukcinátokat, arilszulfonátokat, például benzolszulf onátokat, toluolszulfonátokat, alkánszulfonátoíkat, például metánszulfonátókat, cifclohexánszuK-amátokat stb. A savaddíciós sók gyakran jó lehetőséget nyújtanak a termék elválasztására, például a só képzésével és kicsaipásával olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan. A só elválasztása után az I általános képletű szabad bázist felszabadítjuk a sóból valiaimilyen bázissal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal való semlegesítéssel, A szabad bá<zist egyenértéknyi 'mennyiségű savval reagáltatva más sók hozhatók létre. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszert nyugtatják, és ezért nyugtató.ként vagy ataraktikus szarként használhatók izgalmi vagy feszültségi állapotok csökkentésé^ re, mint az egereken, macskákon, patkányokon, kutyákon és más 'emlősökön végzett kísérletekből kitűnt. A klórdiazapoxidokhoz hasonló módon hatnak. Terápiás oélra az I általános képletű vegyületek, vagy keverékeik vagy nem mérgező, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik szájon vagy bőrön keresztül a szokásos adagolási formákban, például tablettákban, kapszulákban, injekciókban stb. adhatók be. Egy adagként vagy előnyösen 2—4 részre osztott mapi részadagokiként naponként 1—50 mg/kg, előnyösen 2—15 mg/kg testsúly a megfelelő mennyiség. Az adagok célszerűen szájon vagy bőrön keresztül beadható készítmény fo>rmájában készíttetők oly módon, hogy adagegységenként 10—^250 mg hatóanyagot az elfogadott gyógyszarkészítési gyakorlatnak megfelelően a szokásos hordozókkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálószerekkel, ízanyagoíkkal stb. összekeverünk. Az új vegyületek az adenozin-3',5'-cüklusos monofoszfát koncentrációját is növelik a sejteké ben, így napi 1—100 mg/kg, előnyösen 10—50 mg/kg egyetlen vagy 2—4 részre osztott adagban, a szokásos, például a fenti szájon vagy bőrön keresztüli beadásira alkalmas alakiban asztmás tünetek enyhítésére használhatók. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa: 4-n-Butilaimino-5^etoxiikarbonil-3^matilizoxazolo(3,4-b]piriidin 5 a) '(3-MJetil-5-izoxazolil)-aiminometilónimalonsav--dietilészter 112,5 g (1,14 mól) 3-imetilu5-iaiminoizDxazol és 10 248 g (1,14 mól) etoxiimetilénimalonisaiv-dietilészter keverékét keverés köziben 45 percen át 130°-on melegítjük. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék hűtés közben megszilárdul, és etanolból átkris-15 tályosítva 134—136° ol'vadáspontú teirméket kapunk. A hozam 245 g, (az elméletinek 80%-a). b) 5-Etoxikarbonil-4-ihidroxi^3Hmetilizoxazoilo-20 í'3,4-b] piridin Visszafo'lyatás köziben erélyesen forralt 250 •ml difeniléterhez gyorsan 50' g (0,19 mól) (3--ímetil-5-izO'Xazo!li:l)-aminoimetilénmalonsav-d!Í-25 etilésztert adunk. Hét perc múlva a reakciókeveréket gyorsan lehűtjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradék 100 ml metanol hozzáadása után kikristályosodik. Metanolból való átkristályosítás után 20 g (az 30 elméletinek 480/(ra) 1.50—152° olvadáspontú 5--.etO'XÍkanbonil-4-)hidroXi-3-ímetilizoxiazolo|[3,4-b]piridint kapunk. 35 c) 4-Etoxi-5-etoxikarbonil-3-metilizoxazoloi[3,4-b]piiridin 22,2 g (0,1 mól) 5-Tötoxiikarbonil-4-lhidro'XÍr-3-^metilizoxazolo[3,4-b]piridint 150 ml etanolban 40 oldunlk, és 28 g (0,2 mól) káliumkarbonátot és 31 g (0,2 mól) etiljodidot adunk hozzá. A reakciókevaréket keverés közben 6 órán át melegítjük. A forró oldatot leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljiuk. Az olajos maradék meta-45 nol hozzáadására kikristályosodik. 18,2 g (az elméletinek 73%-a) 62° olvadásponitú 4^etoxir4--etoxikanbonil-3-|

metilizoxazoloí[3,4-b-]piridint kapunik. 50 d) 4-^n-Butilamino-5Hetoxilkar:bonil-3-ímetilizoxa-Z0ilo[3,4^b]piridin 25 g (0,113 mól) 4-tetoxi-5-j

etoxikairboniil-3Hmetilizoxazol'0[3,4Hb]piridint 100 ml benzolban ol-55 dunk, majd az oldatot 8 g (0,23 mól) n-butilamint hozzáadva 12 órán át Visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék 4^butilamino-5-'etoxikaribonil-3-.metilizoxazola[3,4-b]ipiridint ligroimból átkristályosíitjuk, 60 és így 23,5 g (az elméletinek 850/o

-a) 60° olvadáspontú terméket kapurJk. A 4-n-butiilamino-5^toxikarbonil^3-metilizoxazo'lo{3,4-'b]piridin-Jhidri0iklarid előállítására az így kapott termék oldatához alkoholos hidro-65 génklorid oldatot adunk. 2