162886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzilpenicillin-származékok előállítására

3 sasrveis oldószerben összehozzuk ia feniägiiciiri-N-karbansaranhidriddel, és hozzáadjuk az arilaimlinit. Ebbein a reakcióban különféle szerves oldószerek minden különösebb korlátozás nélkül alkalmazhatók föltéve, 'hogy nem vészinek részt a reakcióban. Az ilyen oldószerek például a di-kevés szénatoinos alkiilketanak, például aceton, matilietillketon, ímetiiizobutilketon; éterek például dietiléter, diizopropiléter, tietrahidrofurán, dioxán; halogénezett szénhidrogének, előnyösen 1—4 szénaitamasak és 1—3 halogénatomosak, különösen klórozott szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform, 1,2-diklóretán, 1,'2-dMórpropán; 'kevés szénaitomos alifás karbomsavészterek, például etüaoetát, butütacetát, metilpropáonát; dtaertiMormamid, aoetonAtril, és iszák elegyei. Ezek közül különösen előnyösek a halogénezett szénhidrogének. A 6-aírilimeitilénaminiopeniciM:nsav acilszése során a iraakcióhőmériséklet nem fontos tényező, de a reakciót célszerű viszonylag alacsony hőmérsékletien, rendszerint 10 és 40 C° között, előnyösen —5 és —10 C° között végrehajtani. A reakcióra szükséges időtartain változó, és főleg a 6nariümetilénamiiinopeniciil(Lánsiav természetétől, a hasznait oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ; időtartama rendszerint néhány perctől több óráig terjed. A reakció végrehajtására a II általános kóplietű 6-^arffmetilénaminopenicillán9avat sói, például alkáMémsó, mint a inátriuim- és káliumsó; aminsó, mint a triietiliamin-, taibutilamin-, terc-butilamku- és tarc-oktilamdinsó alakjában lehet a szabad vegyület helyett ailkaimazni. Ebben az esetben előnyös a sót ott helyben az acilezés előtUalkallmas sav hozzáadásával a szabad vegyületté átalakítani. Alkalmas savak például az ásványi savak, mint a sósav és kénsav, és szarvas savak, imiint a dikiárecetsav, triklóreoetsav, benzofezulfonsav ós p^toluolszulfoinisav. A pamcülánisBivszármazék közömbösítésére a savat magában vagy alkalmas oldószerben feloldva lehet használni. Acilezés után az a-aminobanzilpemcffiin-származékot a reakciokeverékből előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az arüaimiint a reafcciókiaveréikhez adjuk. Az ebben a reakcióban alkalmazott arilamiook adott esetben szubsztáituálit arüaminok lehetnek, és az árucsoport a fentebb említett adott esetben szubsztiituált egy- vagy kétgyűrűs karbociklusos árucsoportot tartalmazó csoport, például anilin-, taluáidin-, a-«iiaf:tilamiin-, jÖ-iniaftilamiin-, r^nitroaniílin- vagy p-tklárainiillncsoport lehet. A reakció befejeztével a kívánt a-aiminobenzilpenicillliint a reakoiékevarékből szokásos módon lehet kinyerni. Például a reakció lezajlása után a reakciókeverékiből kicsapódott nyers penicillint szűrőn elválasztjuk, és híg sósavban oldjuk, a keletkezett oldatot az oldhatatlan szennyezések eltávolítására szűrjük; a szűredéket gyengén megiúgosíitjjufc, és vízzel nem elegyedő oldószernél, például metüénkloriddal mos-4 suk, a vizes réteget enyhén magsavainyítjuk, majd alacsony hőmérsékleten bepároljuk, és a kiválit kristályos anyagot szűrőn elválasztjuk. Vagy másképpen, amikor reafceióközegiként víz-5 zel mam elegyedő oldószert alikafaazuinik, a kívánt tiszta terméket úgy .nyerhetjük ki, hogy a keletkezett nyers termék elválasztása nélkül a reakcióikeverékhez közvetlenül, keverés közben híg sósavat adunk, majd a vizes réteget 10 elválasztjuk, és a fentiekhez hasonló módon kezeljük. A találmány szeriiniti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 15 1. példa: 15 g 6-benzilidéniamdlniopenioiillánsiav-terc-oktilaminsóhoz 150 ml 1,2-dMóretánt adunk,, a keletkezett keveréket 1—3 C°^ra hűtjük, és 15 20 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 1,26 g hidrogénkl'oridot tartalmazó 6,26 g dietilétart. A keletkezett keverékhez 8,0 g d-fenilglicin-N-ikairbonsavanhidridet adunk, és a keveréket még 30 percig keverjük. Ezután a re-25 akciókeverékhez 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,45 g a-raaftilamin 20 ml 1,2-dikloretáintnal készült oldatát. Ezután az amorf ampicillin kiválasztására a keverést még 1 óra 'hosszat folytatjuk, majd 100 ml n-^hexánt adunk hozzá, 30 az ampioillmt szűrőre visszük, 1,2-dűfclóretán és n-hexán 1 :1 arányú elegyével mossuk, és vákuumexszikk^tonban .megszárítjuk. A terméket infravörös spektruma [5,62 ju (/9-Jakltáim), 5,94 fi (aimid-1)] és -NMR spektruma (oldószer: nehéz-35 víz-tniiklóreoeteav) alapján lampiállinlként azonosítjuk. Az amorf ampicülinhez 100 ml vizát adunk, és a keletkezett keverék pH-ját 181%-os sósavval 2,Ónra állítjuk be, majd 30 percig keverjük. Az oldhatatlan .anyagot szűrőn eltávo-40 Etwa a szűredékhez 15 ml metüénktaridot adunk, ós a vizes réteg pH-ját 20%^os vizes nátriumhiidrqxid oldattal 7,8^^1 állítjuk be, majd a keveréket ismét 30 percig keverjük. A csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot szűrőn 45 eltávolítva a szűredékből a vizes réteget elválasztjuk, pl^-ját 18%-os isósiawial 4,8-<ra állítjuk be, és isäkkentett nyomáson bepárolj'uk. Az így kiválit kristályos anyagot szűrőn elválasztjuk, kevés hideg vízzel mossuk, és mieg-50 szárítva 10 a (73%) dna-aminobenzilpenicillin-trihidrátot kapunk. AntibalkteriáiMs hatékonysága 865 /*g/mg. Miután a fenti eljárásiban a reakciákeverékhez az annaftilamin l,2-<diMóretiáininial készült 55 oldatát hozzáadtuk, vizet és sósavat aduink hozzá anélkül, hogy a csapadékot szűréssel elválasztanánk, ezáltal a nyers lampicillint feloldjuk. A vizes réteget elválasztjuk, ós az előbbiekben ismertetett módon kezeljük, és így 10 g 60 dna^amtoabeozilpemoilliinHM kapunk. 2. példa: A reakciót és a reakció utálni kezelést az 1. 65 példa szerint végezzük azzal a különbséggel. 2