162884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(pirazolo[3,4-b] piridin-5-IL-formamidoetil)-fenilszulfonilkarbamid-származékok előállítására

162884 4 Valamely V általános képletű vegyületet iners oldószerben, például difeniléterben 230—260 C°-on vagy foezforhalogeniddel, például foszforoxiikloriddal visszafolyatás közben melegítve ciküzáljiuk valamely VI általános képletű vegyület kialakítására — ebben a képletben Rt a fenti ciklizáló módszertől függően az első esetben hidroxilcsoportot, a második esetben halogénatomot jelent —. Valamely R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületet alkilezőszerrel, például kevés szénatomos alikillhalogeniddel, például etiljodiddal, iners szerves oldószerben és alkálifémkarbonát jelenlétében kezelve, a magfelelő 4-alkoxivegyület keletkezik. Valamely VI általános képletű vegyület 4--hidroxilszármazékának alkilezése helyett a 4--halogénszármazék is átalakítható 4-alkoxi-lH-pirazokii[3,4-b]ipiridin-5HkarbOinsavHetilészteírré egy fémalkoholáttal. A VI általános képletű észtereknek megfelelő szabad savakhoz az észtereknek nátriumhidroxid vizes oldatával való elsizappanosításával juthatunk. Azokat az ilyen szabad savakat, amelyek a 4-foelyzetben R3 helyén hidrogén- vagy klóratomot, illetőleg kevés széniatomos alkoxicsoportot hordanak, tionilkloriddal reagáltatva VII általános képletű vegyületeket kapunk — ebben a képletben Hal halogehiatomot jelent —. Ezt a kloridot a VIII képletű p^/?-aminoetil)4>enzolszulfonamiddal reagáltatva valamely IX általános képletű vegyülatihez jutunk. Valamely IX általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy a fentemlített szabad savat a X képletű .klórhangyasav-izofou'tilészter jelenlétében a VIÍI képletű vegyülettel reagáltatjuk. A találmány értelmében a szulfoniilkarbamidokat ezután úgy állítjuk elő, hogy valamely IX általános képletű benzolszulfonamidot vagy énnek egyik sóját, például alkálifémsóját, egy R^szubsztituált izocianáttal .(például előnyösen egy R4—N=C=0 általános képletű vegyülettel) vagy valamely R^szubsztituált karbaminsavészterrel, tiokarbaminisavészterrel, karbaminsavhalogeniddel vagy karbamiddal reagáltatjuk — ahol R4

a fenti jelentésű —. Az I általános képletű vegyületek fémekkel, például alkálifémekkel, például nátriummal és káliummal, alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal, báriummal stb., bázisos sókat képeznek. A sókiat hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, például fémalkoholáttal alkoholban, célszerűen nátriummetiláttal etanolos oldatban való reagáltatással. A sóképzés gyakran alkalmas a termék tisztítására. A sót közömbösítve a szabad szulfonilkarbamid visszaalakul. A találmány szerinti eljárással előállítlható I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló szubsztituált 4,8--dialkil-3-íhidroxi-pirazolof3,4-b]piridineket ismertet E. C. Taylor [J. Am. Gherci. Soc. 81, 2448—.2460 (1959)]. Ezeknek a vegyületeiknek a fiziológiai hatása nem ismeretes. A 3 420 813 számú amerikai egyesült államokbeli szabadai-5 mi leírásban közölt 4-hidroxÍH6Hm9Ül-, illetve 6-hidroxi-4-metil-pirazolo[3,4-b]piimdinek azoszínezékek előállítására alkalmasak. A találmány szerinti eljárásai előállított I 10 általános képletű vegyületek leszállítják a vércukorszintet, és cukorbaj kezelésére használhatók. Állatkísérletek szerint különféle emlős állatfajokban a vér glükóztartalmának erős és tartós csökkenését idézik elő. A vegyületeknek 15 a vér cukortartalmát csökkentő hatását például patkányokban, egerekben, házinyulakban, kutyákban a W. S. Hoffmann-féle káliumferricianid — káliumiferrocianid oxidáló-redukáló reakcióval [J. Biol. Chern. 120, 51 (1937)] 20 vagy F. H. Schimdt [Internist 4, 554 (1963)] által leírt enzimes módszerrel lehet meghatározni. Terápiai célra az I általános képletű vegyü-25 leteket vagy nem-toxikus, gyógyászatiiag elviselhető sóikat perorálisan vagy parenterálisan, hagyományos alakban, például tablettaként, kapszulaként, injekcióként lehet alkalmazni. Egyetlen adagban vagy előnyösem napi 2—4 30 részre osztott adagokban, testsiílykilógnammonként és naponként 1—50 mg, előnyösen 2—15 mg mennyiségben alkalmazhatók. Adategységenként 10—250 mg hatóanyagot a. szokásos vivő-, töltő-, kötőanyaggal, tartósító-, stabili-35 záló-, ízesítőszerrel együtt tartalmazó készítmények az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint perorális vagy parenterális alkalmazásra hagyományos módon alakíthatók ki.. 40 A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Gelsius-fokban adjuk meg. 45 1. példa: l-Ciklohexil-2-//p- [2-/4-etoxi-lHetil-lH-ipirazolo[3,4-b]piridin-5^il/-fo'rmamido)-etil]-fenil/-szulfonil/-karbamid 50 a) /[(l-Etil^S-pirazolilJ-aminoJ-metilérv'Hmalonrsav-dietilészter 245 g (2,2 mól) l-etil-5^aminopirazolt és 476 g 55 (2,2 mól) etoximetilénmalonsav-dietilészter 2 óra hosszat keverés közben 120°-on (fürdőhőmérséklet) melegítünk. A reakció során keletkezett etanolt vízlégiszivattyú segítségével távolítjuk el. Ezután vákuumdesztillációval (0,1 torr nyomá-60 son, 154—160° forrásponton) 520 g {az elméleti termelés 84%-a) /[(l-etü-ő-pirazoildl)-amino]-metilén/-imalonsav-dietilésztert kapunk gyorsan kristályosodó olajként. Olvadáspomítja 50>—53°. A vegyület n-texáwból átkristállyosítva 55—57°-65 on olvad. 2