162878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin előállítására
7 Az így kapott i(II) képletű 2-(dioxo-piperazino)-benzofenon-"származékot azután oly módon alakítjuk át a kívánt (I) képletű benzodiazepin-származékká, hogy a (II) képletű vegyületet erre alkalmas oldószerben, pl. vízben valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy pedig piridinben valamely hidrolizálószerrel melegítjük. Hidrolizálószerként pl. alkálifém-hidroxidok, mint nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, alkálifémkarbonátok, minit káliumkarbonát, alkáHföldfém-hidroxidok, mint báriumhidroxid vagy kaltíumhidroxid, vagy pedig ammóniumvegyületek, mint ammóniumhidroxid alkalmazhatók. Előnyösen az alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait alkalmazzuk erre a célra. A reakciót általában melegítéssel, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. Az így kapott benzodiazepinszármazékot savaddiciós só alakjában különíthetjük el, ha a reakcióterméket valamely savval, mint ásványi savval, pl. sósavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval vagy krómsawal, vagy pedig szerves savval, pl. maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, hangyasawal vagy ecetsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 12,4 g 2-etoxikarbonil-3-fenil-5-nitro-indol 60 ml dimetilformamiddal készített oldatát cseppenkint hozzáadjuk 1,8 g 60%ros nátriumhidrid 20 ml dimetUformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután 3,3 g klóracetonitrilt csepegtetünk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük, azután vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként 13,1 g l-cianometil-2-etoxikarbonil-3-fenil-5-nitro-indolt kapunk szilárd termékként (93,9%); etanolból történő átkristályosítás után 12,2 g tiszta, kristályos teenméket kapunk, amely 153—155 C°-on olvad. 2. példa: 2,6 g l-cianometil-2-etoxikarbonil-3-fenil-5--.nitro-indol, 0,5 g nátriumbórhidrid és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez 20 C° hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 2,4 g bórtrifluoridot. Az elegyet 20 C° hőmérsékleten éjjelen át tovább keverjük. A reakcióelegyet azután jeges vízbe öntjük és keverés közben 20 ml tömény sósavat, majd 50 ml kloroformot adunk hozzá. További keverés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel 8 mossuk és szárítjuk. A kapott nyers terméket etanolból átkritályosítjuk; az így kapott tiszta kristályos l-(2'-aminoetil)-2-etoxikarbonil-3-fenil-5-nitro-indol-hidroklorid 188—190 C°-on 5 bomlás közben olvad, hozam: 1,77 g (61,0%). 3. példa: 10 7,8 g l-(2'-aminoetil)-2-etoxikarbonil-3-fenil-5--nitro-indol-hidroklorid és 200 ml 50%-os vizes nátriurdkarbonát-oldat elegyét 4 óra hosszait keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszul-15 fáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etanol hozzáadásával 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. 20 Az így kapott 7-nitro-9-fenil-10-oxo-piperazino[l,2na]indol 280—285 C°-on bomlás közben olvad. A fenti módon kapott szűrlet bepárlása útján a termék második generációját kapjuk, összhozam: 4,45 g (72,3%). 4. példa: 5 g l^(2'^aminoeitil)-2-etoxilkarbonil-3-fenil-5-30 -nitro-indol-hidroklorid, 1,2 g piridin és 50 ml széntetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat forraljuk. Ezután, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hűtjük, majd először széntetrakloriddal az-35 után vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 7initro-9-fenil-10-oxo-piperazino[l,2^a]indol 280—285 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 2,68 g (68,0%). 40 5. példa: 15 g 2-etoxikarbonil-3-fenil-5-nitro-indol és 15 g etanolamin elegyét 150—160 C° hőmérsékleten melegítjük, mindaddig, míg a számított 45 mennyiségű alkohol nem desztillál le a reakcióelegyből. Ezután 300 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet desztilláljuk. Kb. 250 ml desztillátum felfogása után /a reakcióelegyet lehűti jük. Az ennek során képződött csapadékot 50 szűréssel elkülönítjük vízzel, majd toluollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 15 g 3-fenil-5--nitro-indol-2-fearbonsav-N-(j^hidroxietü)-amidot <95,4ö /o) kapunk. A fenti amidot 150 ml toluolban szuszpendál-65 juk és e szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 9 g tionilkloridot adunk. Oldat képződik, ezt 40— 50 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és 70 ml vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 60 vízzel, majd toluollal alaposan mossuk és szárítjuk. 16 g szilárd terméket kapunk; eat 120 ml dimetilformamidban melegítéssel oldjuk. A kapott oldathoz 19 g kaliumkarbonátot adunk és 50—60 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat ke-65 verjük. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 400 4
