162878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin előállítására

3 kort; — ahol R

2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a cianometil-alkohol valamely reakcióképes észterével reagáltatunk. Az (I) képletű 5-fenil-7-nitro-l,3-dihidro-2H- 5 -1,4-benzodiazepin e találmány szerinti előállítási módját itehát vázlatosan a csatolt rajz szerinti i(A) reakció-folyamatábra szemlélteti; az ebben szereplő általános képletekben B2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerinti- 10 vei. Valamennyi fent ismertetett reakció simán és nagy termelési hányaddal megy végbe, így az eljárás gyakorlati szempontból előnyös, technológiailag jól kivitelezhető és nagy termelési 15 hányadokkal szolgáltatja a kívánt végterméket. - Az eljárás gyakorlati megvalósítása során a (VI) általános képletű indol-származékot a cianometil-ialkohol valamely reakcióképes észtérévei, bázisos kondenzálószer jelenlétében tör- 20 ténő reagáltatás útján alakithatjuk át az (V) általános képletű l-cianometil-indol-2-karbonsav-származékká; lefolytatható azonban ez a reakció oly módon is, hogy előbb a bázisos kondenzálószerrel való kezelés útján fémsóvá 25 alakítjuk át a kiindulóanyagot. A cianometil-alkohol reakcióképes észtereiként halogenidek és szulfonsavészterek jönnek tekintetbe. A halogenid például klorid, bromid vagy 30 jodid lehet, míg szulfonsavesztenként például metánszulfonsav-, p-toluolszulfonsav- és ^-naftalinszulfonsav-észterek alkalmazhatók. Bázisos kondenzálószerként ehhez a reakcióhoz például alkálifémek, alkáliföldfémelk, alkálifém-hidridek, 35 alkáliföldfém-hidiridek, alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok, alkálifém-amidok, allkáliföldfém-amidok, alkálifém-alkoxidok, alkáliföldfém-alkoxidok, alkálifém-alkilvegyületek, alkálifém-ariivegyületek és hasonlók alkalmaz- 40 hatók. Különösen előnyösen használhatók erre a célra a natriumhidrid, lítiumhidrid, nátriumaimid, káliumamid vagy Iítiumamid. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le; oldószerként például tetrahidrofurán, éter, benzol, toluol, 45 xilol, dimetilformaimid, dioxán, folyékony ammónia vagy hasonlók használhatók. Az (V) általános képletű l-cianometil4ndol-2_ -karbonsav-származékokat redukálószerrel való 50 kezelés útján alakítjuk át a megfelelő (IV) általános képletű l-(2-aminoetil)-indol-származékká; erre a célra oly szelektív redukálószereket alkalmazunk, amelyek a ciano-csoportot aminometil-csoporttá redukálják, anélkül, hogy ugyan- 55 akkor a nitrocsoportot és/vagy a halogénatomot is megtámadnák. Az ilyen redukálószerek példáiként a bónhidridek, minit a diborán, aluimíniumbórhidrid, kalciumbórhidrid, nátrium-trimetoxi-bórhidrid, valamint a fémhalogenideket, 60 mint alumíniumhalogenidefcet is molekulájukban tartalmazó nátriumbórhidridék. említhetők. Különösen előnyös a diborán alkalmazása. Diborán alkalmazása esetén előnyösen gáz alakú diboránt vezethetünk be a reakcióelegybe, vagy 65 4 pedig magában a reakcióelegyben fejleszthetjük a diboránt. így például nátriumbórhidrid bórtrifluoriddal vagy higany(I)-kloriddal magában a reakcióelegyben történő reagáltaibása útján fejlesztett diboránnal redukálhatunk. A dihoránnal való redukálást célszerűen oldószerben, mint éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietilénglikol-dimetiléterben és hasonlókban folytathatjuk le. Általában ezt a reakciót a szobahőmérséklettől a reakeióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten leltet lefolytatni. A reakció befejeződése után a redukálószer feleslegét elbontjuk; a kapott komplexet például víz és/vagy valamely sav, mint sósav hozzáadása útján bonthatjuk el, ezek egyúttal a redukálószer feleslegét is elbonthatják. A (IV) általános képletű l^(2-aminoetil)-indol-szármiazékot savval képezett addíciós só alakjában nyerhetjük ki, ha a reakcióterméket valamely szervetlen savval, például sósavval, hrámhidrogénsavval, kéinsawal, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savval, mint ecetsavval vagy hangyasavval reagáltatjuk. A (IV) általános képletű l-(2-aminoetil)-indol•^származékot vagy ennek savaddiciós sóját gyűrűzárási reakció útján alakítjuk át a megfelelő (III) képletű piperazin-indol-TSZárnxazékká. Ezt a gyűrűzárási reakciót oly módom folytathatjuk le, hogy a (IV) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük, melegítéssel vagy szobahőmérsékleten. A reakciót előnyösen valamely oldószer, mint benzol, toluol, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, éter, diklórmetán, diklóretán, kloroform, széntetrakloirid, metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy hasonlók jelenlétében folytatjuk le. Előnyösen melegítéssel, kb. 50 Cc és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Lefolytatható a gyűrűzárási reakció bázis alkalmazása nélkül is, ,a (IV) általános képletű vegyület oldatának melegítése vagy szobahőmérsékleten történő állása útján. Ha a (IV) általános képletű vegyület savaddiciós sóját alkalmazzuk >a gyűrűzárási reakció kiindulóanyagiaként, akkor bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, káliuimkarbonát, ammónia, nátriumacetát vagy szerves tercier bázisok, mint piridin, pikolin, kinolin, dimetilanalin, trietilamin és hasonlók alkalmazhatók. Előnyös a szerves tercier bázisok alkalmazása. A i(IV) általános képletű l-<(2-aminoetil)-mdol-származékot vagy ennek savaddiciós sóját nem szükséges az e vegyület előállítása során kapott reakcióelegyből elkülöníteni a gyűrűzárási reakció lefolytatása előtt, hanem magát a (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet reagáltathatjuk tovább. A (III) képletű piperazino-4ndol-szárimazék előállítható oly módon is, hogy valamely (VI) általános képletű indol-származékot etanolamtornal reagáltatunk, majd äz így kapott 2-N-(/?f -hidroxieitil)-indol-kaíboxamidcit a megfelelő reakcióképes észterré alakítjuk, majd a kapott 2