162876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-alkil-4-hidrazino-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-karbonsavak és alkilésztereik előállítására

162876 lános lcépletű malonsavészter például az etoximetilénnialonsav-dietilészter. E célból a reagáló anyagokat több óra hosszat kb. 120 C°-on melegítjük, és így egy VI általános képletű vegyületet kapunk. Az V általános képletű' alkoximetilénmalonsavészterek ismert vegyületek, és az etoximetilénmalonsav-dietilészter előállításának mintájára készíthetők [Organic Syntheses 28, 60—62 (1948)]. -Egy VI általános képletű vegyületet ciklizálva a VII általános képletű vegyülethez jutunk. Ebben, a képletben R hidrogénatomot jelent, és Rí, R2 és R;i jelentése megfelel RÍ, R2 és R

:i jelentésének a kiindulási anyagban. Ezt a re— akciót az 5-pirazolil-aminometilén-malonsavészter (VI általános képlet) iners szerves oldószerben, például difeniléterben kb. 230—280 C°on való több órai melegítéséver hajtjuk végre, a reakció közben eltávolítva, például desztillálással, az Rj—OH alkoholt. Ezután a terméket elkülönítjük az oldószertől, például frakcionált desztillációval. A szabad sav, azaz ha R| hidrogénatomot képvisel, előállítható a fent leírt módon kapott észterből hidrolízissel, például vizes nátriumhidroxid oldattal történő kezeléssel. Olyan VII általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R alkil- vagy fenilalkilcsoportot jelent, olyan vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, alkilezünk, például iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, egy alkálikarbonát, például káliumkarbonát, jelenlétében egy alkilezőszerrel, például egy alkilhalogeniddel vagy aralkilhalogeniddel, például etiljodiddal vagy a benzilbromiddal, való kezeléssel. A fenti műveletek bármelyikével kapott VII általános képletű vegyületeket legalább 1 egyenértéknyi mennyiségű hidrazinnal, szubsztituálí hidrazinnal vagy ezek sójával, például hidrazinhidráttal. hidrazinhidrokloriddal, metilhidrazinnal, fenilihidrazinnal vagy hasonlókkal reagáltatva I általános képletű vegyületekhez jutunk. A VII általános képletű vegyületet iners, előnyösen száraz szerves oldószerben, például egy alkoholban, például vízmentes etanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a -hidrazínt, előnyösen magában csekély mennyiségű fémsó, például cinkklorid adalékolásával. A reakciókeveréket néhány óra hosszal' melegítjük, például visszafolyatás közben forraljuk, majd a terméket elkülönítjük. Ügy is eljárhatunk, hogy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatomot képvisel, előbb átalakítunk a klór-analógjává, azaz a hidroxilcsoportot klóratommal helyettesítjük foszforoxikloriddá való kezeléssel. Ezután a kapott vegyületet egy • R4 / H2

N—N általános képletű hidrazinnal rea-R5 gáltatva az I általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt az eljárásváltozatot figyelembe véve a VIII általános képletű vegyületet — ebben a 5 képletben R

1

klóratomot vagy hidroxi-, alkoxivagy fenilakoxicsoportot jelent — tekinthetjük a hidrazinreakció kiindulási anyagának. Azok az I általános képletű hidrazinszármazét° kok, amelyek képletében R4 és R-, hidrogénatomokat képviselnek, egy karbonilvegyülettel, például "aldehiddel vagy ketonnal, iners oldószerben, például alkoholban reagáltatva átalakíthatók II általános képletű hidrazonokká. Álló kalmas karbonilvegyületek például az.acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, benzaldehid. fenilprbpionaldehid, p-klórbenzaldehid-, m-brómbenzaldehid, 2,5-diklórbenzaldahid, p-metoxibenzaldehid, aceton, dihidroxiaceton, metiletil-20 keton, metilpropilketon, acetofenon, fenilpropilketon, p-klórfeniletilketon, cikloprapanon, ciklobutanon, ciklohexanon stb. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében B.r, és vagy R-, kevés szénato-25 mos alkanoilcsoportot jelent, a megfelelő olyan I általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyek képletében R/,. és/vagy R,-, hidrogénatomot jelent, olyképpen, hogy az utóbbi vegyületet a kívánt alkanoilcsoportot tartalmazó 30 "savanhidriddel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással készült bázisok egyenértékű mennyiségű szervetlen vagy szerves savval reagáltatva sókat alkotnak. Ilyen 35 sók például a hidrohalogenidek, mint a hidrobromid és a hidroklorid, szulfátok, nitrátok, foszfátok, acetátok, citrátok, oxalátok, tartarátok, maiátok, szukcinátok, bfenzoátok, aszkorbátok, alkánszulfonátok, mint a metánszulfo.40 iiát, arilszulfonátok, mint a benzolszulfonát stb. Gyakran célszerű a terméket oldhatatlan sója révén tisztítani vagy elválasztani. A bázist ekkor közömbösítéssel szabadíthatjuk fel, és megfelelő savval más sóvá alakíthatjuk át. 45 A találmány szerinti" eljárással előállítható vegyületekhez szerkezetileg közel álló szubsztituáh 3-hidroxi-4,6-dialkil-pirazolo[3,4-b]piridineket ismertet E. C. Taylor [J. Am. Chem. 50 Soc. 81, 2448—2460 (1959)]. Fiziológiai hatásuk nem ismeretes. A 3 420 813 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban azoszínezékek előállítására alkalmas 4-'hidroxi-6--metil- és 6^hidroxi-4-metil-pirazolo[3,4-b]piri-55 dinek leirása található. A találmány szerinti vegyületek mikroorganizmusok, például Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus vagy Trydhophyton mentagrophytes, okozta fertőzések leküzdésére hasz-60 nálhatók. Például perorálisan alkalmazhatók, amikor is emlősök számára, például egerek esetében napi 5—25 mg/kg testsúlyú bizonyult hatásosnak, előnyösen 2—4 adagban a szokásos perorális alkalmazásra szánt készítmények alak-65 jában, vagy helyileg krémként. Felhasználhatók 2