162868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(1-alkil-4-piperidilidén)- 4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b] tifon-9(10H)- és 10(9H)-onok és származékaik előállítására

162868 17 18 zis keveréket 0,5 óra hosszat visszafolyatással 990 ml 2 n sósavban forralunk. Eközben hidroklorid kristályosodik ki. Éjszakán át 0—5°-on való állás után az utóbbit leszivatjuk, és 500 ml vízbe szuszpendáljuk. A szuszpenziót tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a szabad bázist részletekben összesen 600 ml kloroformmal extraháljuk. Vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers, olajos bázist kapunk, amely főképp a 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-9(10H)-on és a 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [l,2-b]tiofén-10(9H)-on izomerekből áll. A két izomer szétválasztására 85,7 g nyers bázist forrás közben feloldunk 700 ml izopropanolban, és hozzáadjuk 29 g fumársavnak 500 ml izopropanollal készült forró oldatát. A magától kikristályosodó fumarátot több órás szobahőmérsékleten való állás után szűrjük, és 200 ml izopropanollal mossuk. Az anyalúgot a 4-(l-izopropil-4-piridilidén)-5H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-10(9H)-on (12. példa) elkülönítésére használjuk. A fumarátot 11-szeres mennyiségű 8:1 arányú etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Így tiszta 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b]tiofén-9(10H)-on fumarátot kapunk. Olvadáspontja 214—216° (bomlik). A bázis felszabadítására 27 g fumarátot 100 ml vízbe szuszpendálunk és 3 n ammónia oldattal meglúgosítjuk. A szabad bázist 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatot közvetlenül 500 g kovasavgélen adszorbeáljuk. 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 0,9 liter eluátumot eldobjuk, a következő 0,9—0,9 litert külön bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 2-szeres mennyiségű 1:1 arányú etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Tiszta 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2--b]tiofén-9(10H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 117—119° (bomlik). A mikroanalízis eredménye megfelel a C21H23NOS képletnek. A szerkezetet infravörös- és NMR-színképelemzéssel vizsgáltuk. A kiindulási anyagként használt 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-9-piperidino-4H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b]tiofén bázis és 4-(l-izopropil-4--piperidilidén-10-piperidino-4H-benzo [4,5] cikloheptafl ,2-b] tiof én bázis keveréket az 1. példával analóg módon kapjuk, de 4-íklór-l-izopropil-piperidint használunk 4-klór-l-metilpiperidin helyett. 12. példa 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] tiklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on A 11. példában kapott izopropanolos fumáranyalúgot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml vízbe szuszpendáljuk, és tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A bázist részletekben összesen 800 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és 1000 g kovasavgélen adszorbeáljuk. 5% metanolt tartalmazó kloro-5 formmal eluáljuk. Az első 2,4 liter eluátumot eldobjuk, a következő 1,5 litert bepároljuk. Maradékként olajos" bázist kapunk. A hidrogénfumarát előállítására 16,9 g bázist 6,1 g fumársavval 85 ml vízmentes etanolban forrás közben felol-10 dunk, és éjszakán át 0—5°-on kristályosítjuk. A hidrogénfumarátot szűrjük, és 16-szoros mennyiségű 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Tiszta 4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklöhepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on-hidrogénfu-15 marátot kapunk. Olvadáspontja 225—226° (bomlik). A mikroanalízis eredménye megfelel a C21H23NOS • C4H4O4 képletnek. A szerkezetet infravörös- és NMR-színképelemzéssel vizsgáltuk. 20 13. példa 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-10(9H)-on 25 47 g nyers 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-9-piperidino-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én bázis és 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-10-piperidino-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én bázis 30 keverékét kb. 40°-on feloldunk 470 ml 2 n sósavban és 30 percig 90°-on keverjük. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, és hűtés közben tömény nátriumhirdoxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált bázist részletekben összesen 600 ml klo-35 roformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Maradékként nyers, olajos 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]-ciklohepta[l,2-b]tiofén-9(10H)-on bázis és 4-(l-n-40 -butil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiofén-10(9H)-on bázis keveréket kapunk. A két izomer szétválasztásához 43 g nyers bázist forrás közben feloldunk 150 ml izopropanolban, és hozzáadjuk 15 g fumársavnak 750 ml 45 izopropanollal készült forró oldatát. Szobahőmérsékleten 2 órás állás után a kivált nyers fumarátot kiszűrjük. Az izopropanolos anyalúgot 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-10(9H)-on elkülönítésére a 50 14. példában használjuk. A nyers fumarátot 200 ml vízbe szuszpendáljuk, és 3 n ammónia oldattal meglúgosítjuk. A szabad bázist részletekben összesen 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-55 szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban feloldjuk, és 500 g kovasavgélen adszorbeáljuk. 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 1000 ml eluátumot eldobjuk, a következő 60 600—600 ml-t külön bepároljuk. Maradékként olajos bázist kapunk. 8 g olajos bázist 3,2 g almasavval feloldunk 60 ml izopropanolban, és éjszakán át 0—5°-on kristályosítjuk. A sót kiszűrjük, és 70—80°-on vákuumban megszárítjuk. így tisz-65 ta 4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] 9