162868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(1-alkil-4-piperidilidén)- 4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b] tifon-9(10H)- és 10(9H)-onok és származékaik előállítására

162868 5 6 úgy állítjuk elő, hogy a VII általános képletű vegyület — ebben a képletben Rj és Y a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerrel, például nyílt szénláncú vagy ciklusos éterrel, mint a tetrahidrofurán vagy dietiléter, készült oldatát hozrzácsepegtetjük az azonos oldószerrel készült VIII általános képletű szerves magnézium-halogén vegyülethez — ebben a képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — a reakciókeveréket célszerűen 1,5 óra hosszat, előnyösen szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrolizáljuk. A hidrolízist például hűtés közben vizes ammóniumklorid oldattal végezzük. A VII általános képletű vegyületek is újak, és például úgy állíthatók elő, hogy IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű klórozással, illetve brómozással átalakítunk a megfelelő XI általános képletű 9,10-diklór- vagy 9,10-dibróm vegyületekké — ebben a képletben Rj és X a fenti jelentésűek — és az így kapott vegyületeket lúgos körülmények között, például káliumhidroxid oldattal, iners szerves oldószerben, mint a metanol, vagy vizes lúgokkal, oldószerként kevés szénatomos alkoholt használva, melegítéssel átalakítjuk a VII általános képletű vegyületekké. A fenti, a IX általános képletű vegyületekből kapott 9,10-dibróm vegyületeket például X általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben R^ a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például klórozott alifás szénhidrogénben, mint a széntetraklorid, számított mennyiségű N-brómszukcinimiddel való reakciójával is előállíthatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert módszerekkel, illetve az itt leírt módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez szerkezetileg és hatásuk tekintetében legközelebb álló vegyületeket a 416 623 számú svájci szabadalmi leírás ismerteti. Ezek többek között abban különböznek az I általános képletű termékektől, hogy nem tartalmaznak ketocsoportot a 4H-benzo[4,5] ciklohepta [1,2-b] tiofén-váz 9- vagy 10-helyzetben, és antihisztamin és antiszerotonin hatásuk van, míg a találmány szerinti 9-ketonvegyületek antihisztamin, antiszerotonin és antikolinerg hatásúak, a 10-ketovegyületek pedig specifikusan csak anthisztamin hatásúak. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. A farmakológiai vizsgálatok során sokoldalú és kiemelkedő hatásokat mutattak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Így az la általános képletű vegyületek jellegzetes hisztaminolitikus tulajdonságaikkal tűnnek iki, amint ezt a tengerimalacokon végzett hisztamin toxicitási vizsgálatok bizonyították. Az la általános képletű vegyületek hisztaminolitikus tulajdonságainak jellegzetessége a tengerimalacokon végzett szerotinin toxicitási vizsgálatok és az acetilkolin toxicitási vizsgálatok eredményeiből levezethető; ugyanis egyáltalán nem, vagy nagyon csekély szerotinin antagonista és antikolinerg tulajdonságot állapítottunk meg. A 5 hisztaminolitikus tulajdonságok különösen az Ic általános képletű vegyületeknél — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — jelentkeznek erősen, például a 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta[l,2-b] tiof én-10(9H)-on-10 nál, a 6-klór-4-(l-metil-piperidilidén)-4H-benzo[4:

5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-onnál, stb. Fenti tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek a legkülönbözőbb eredetű allergiás állapotokban, mint különleges hisztaminolitiku-15 mok használhatók. Az alkalmazott adagok természetesen a használt anyagtól, az ellenőrzéstől, és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatoknál kielégítő eredményeket értünk el 0,004—1,0 mg/ 20 kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk. Nagyobb emlősállatok napi adagja 0,5— 10 mg. Perorális felhasználásra a részadagok 0,15—5 mg új vegyületet tartalmaznak a szilárd 25 vagy folyékony hordozó- vagy hígító anyagok mellett. A többi I általános képletű vegyület a hisztaminolitikus hatás mellett több vagy kevesebb szerotonin-antagonista és antikolinerg tulajdon-30 ságot mutat, mint ez a tengerimalacokon végzett szerotonin toxicitás vizsgálatok és acetilkolin toxicitás vizsgálatok eredményeiből kitűnik. Fenti tulajdonságaik alapján a legkülönbözőbb eredetű allergiás állapotokban biogén aminokat 35 gátló szerekként alkalmazhatók. A használt adagok természetesen az alkalmazott anyagtól, az ellenőrzéstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatoknál kielégítő eredményeket értünk el 0,02—4 mg/kg testsúly ada-40 gokkal, ezt az adagot szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk. Nagyobb emlősállatok napi adagja 0,5—10 mg. Perarális felhasználásra a részadagok 0,15—5 mg új vegyületet tartalmaznak a szilárd vagy folyékony 45 hordozó- vagy hígítóanyagok mellett. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást •anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 50 1. példa 4-(l-Metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta [1,2-b] -tiof én-9(l 0H)-on 55 24,6 g nyers 4-(l-metil-4-piperidilidén)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b)tiofén bázis és 4-(l-metil-4-piperidiüdén)-10-piperidino-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én bázis keveréket feloldunk 250 ml 2 n sósavban, és 1 óra 60 hosszat visiszafolyatással forraljuk. Ezután hűtés mellett 20—25°-on tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist részletekben összesen 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 3 íz-65 ben 30—30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal 3