162868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(1-alkil-4-piperidilidén)- 4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b] tifon-9(10H)- és 10(9H)-onok és származékaik előállítására
162868 7 8 megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban, és 1000 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 6 liter eluátumot eldobjuk, a következő 4 litert bepároljuk. Maradékként egy olajos anyagot kapunk, amely főleg a 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b]tioifén-9(10H)-oín és a 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] cikloheptai [l,2-b]tiofén-10(9H)-on (lásd a 2. példát) izomerekből áll. A keverék szétválasztásához 19,7 g maradékot feloldunk 200 ml izopropanolban, és 7 g fumársawal felforraljuk. Ezután szobahőmérsékleten kb. 3 óra hosszat kristályosodni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrőre visszük, és 30-szoros mennyiségű 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így tiszta 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzio[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofénr-9(10H)-on-fumarátot kapunk. Bomláspontja 197—199°. Az izopropanolos szűrési anyalúgot a 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo! [4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on (2. példa) elkülönítésére használjuk. A bázis felszabadításához 7,4 g fumarátot feloldunk 200 ml vízben, és 3 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A bázist részleteikben 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot 50 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután bepároljuk, és az olajos maradékot 20 ml etilacetáttal való felforralással kristályosítjuk. Éjszakán át 0 és 5° között kristályosodni hagyjuk, majd szűrőre visszük és a kristályos anyagot megszárítjuk. így tiszta 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-9(10H)-on bázist kapunk, Olvadáspontja 148—149°. A mikroanalízis eredménye megegyezik a CigH-^NOS képlettel. A szerkezetet infravörös-, NMR- és MS-színképelemzéssel vizsgáltuk. A kiindulási anyagként használt 4-(l-metil-4--piperidilidén)-9-piperidino-4H-benzo [4,5]ciklohepta[i,2-b]tiofén bázis és a 4-(l-metH-4-piperidilidén.)-10-piperidin(>-4H-benzo [4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén bázis keverékét például a következő módon állítjuk elő: 129 g 9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]cikloheptar [l,2-b]tiofén-4-on, 214 g N-szukcinimid, 1,2 g 2 benzoilperoxid és 2000 ml vízmentes széntetraklorid keverékét 3 óra hosszat keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután forrón szűrjük, és a szüredéket a térfogatának í l^-va, bepároljuk. Szobahőmérsékleten néhány órás állás után a kristályos 'anyagot szűrőre visszük és megszárítjuk. Ezt a nyersterméket 7-szeres mennyiségű kloroformból átkristályosítjuk. Így tiszta 9,10-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo [4,5] ciklohepta[l,2-b]tioifén-4-ont kapunk. Olvadáspontja 134—135° (bomlik). A szerkezet NMR színképelemzéssel vizsgáltuk. A mikroanalízis eredménye megegyezik a Ci3H8Br 2 OS képlettel. 70 g 9,Í0-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5] cikloheptai[l,2-b]tiofén-4-on, 31,6 g káliumhidroxid és 3200 ml metanol keverékét 2 óra hosszat keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ez-5 után kb. 4 óra hosszat 0 és 5° között keverjük, és a kristályos anyagot szűrőre visszük. lOO^szO^ros mennyiségű metanolból átkristályosítva tiszta 9(10)-bró-m-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b] tiofén-4-ont kapunk. Olvadáspontja 134—135°. 10 A mikroanalízis eredménye megegyezik a CiaH^BrOS képlettel. NMR-nSzíinkópele>mzés alapján a brómatom 9- vagy 10-helyzetű (valószínűleg 10-helyzetű). 15 Jóddal aktivált 5 g magnéziumra 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt rétegezünk, és a keveréket visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután 2 g frissen desztillált l-metil-4-klór-piperidint és néhány csepp 1,2-dibrómetánt adunk 20 hozzá, mire megindul a Grignard-reakció. Melegítés nélkül 22,8 g frissen desztillált l-metil-4--klórpiperidin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzácsepegtetjük olyan ütemben, hogy a keverék állandóan forrásban 25 legyen. A hozzácsepegtetés után 2 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, miközben a magnézium gyakorlatilag teljesen átalakul. Ezután hűtés közben 20—25°-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 30 g 9(10)-bróm-4H-be!nzo[4,5]-ciklohep-30 ta[l,2-b]tiofén-4-Oinnak 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült meleg oldatát. 20—25°-on 1,5 órás keverés után az anyagot 250 g jeges víz és 35 g ammóniumklorid keverékére öntjük, és a kivált bázist részletekben összesen 600 ml klo-35 roformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot 50 ml vízzel mossuk, (nátriumszulfáttal megszárítjuk, ós vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers 9(10)-bróm-4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo [4,5] ciklo-40 hepta[l,2-b]tiofén bázist kapunk, amelyet közvetlenül feldolgozunk. 51 g nyers 9(10)-bróm-4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo~[4,5]ciklohepta[l,2-b3 tiofén és 420 ml 14%-os etanolos hidrogénbro-45 mid oldatát 1 óra hosszat 100° olajfürdő hőmérsékleten visszafolyatással melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml vízben. Tömény nátriumhidroxid oldattal való meglúgosítás után a kivált bázist 3 ízben 50 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot feloldjuk 5% metanolt tartalmazó 70 ml kloroformban, és 1000 g kova-55 savgélen adszorbeáljuk. 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 8 liter eluátumot eldobjuk, a következő 4 litert bepároljuk. Olajos bepárlási maradékot kapunk, amelyet forrás közben feloldunk 50 ml izopropaiiolban 60 és éjszakán át 0—5°-on kristályosítunk. A kristályos anyag szűrése és szárítása után tiszta 9(10)-bróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] cikloheptafl ,2-b] tiofén bázist kapunk. Olvadáspontja 149—150°. A mik-65 roanalízis eredménye megegyezik aC^gHigBrNS 4
