162866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-6,7,8-trialkoxi-kinazolinok előállítására

162866 3 4 létű 6,7,8-trialkoxi-kinazolinok a következőképpen állíthatók elő: a) IV általános képletű 6,7,8-trialkoxi-kinaz;olin-4(3H)-omokat — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek — szokványos klórozóvagy brórnozószerekkel, például foszfoiroxikloriddal vagy -oxibromiddal reagáltatunk, amikor is Ha általános képletű 4-klór-, illetve 4-bróm-6,7,8-trialkoxi-kinazolinokat kapunk — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek, és X' klór- vagy brómatomot jelent —, vagy b) a fent említett Ha általános képletű 4-klór-, illetve 4-bróm-6,7,8-trialkoxi-kinazolinokat V általános képletű hidroxivegyületekkel reagáltatjuk — ebben a képletben Z a fenti jelentésű —, és így a IIb általános képletű 4-helyzetben oxiszubsztituált 6,7,8-trialkoxi-kinazolinokhoz jutunk — ebben a képletben Y, Yi, Y2 és Z a fenti jelentésűek — vagy c) VI általános 6,7,8-triaIkoxi-kiinazolin-4(3H)-tionokat — ebben a képletben Y, Yj, Y2 a fenti jelentésűek — VII általános képletű halogénvegyületekkel reagáltatunk — ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és X klór-, bróm- vagy jód atomot jelent —, és ily módon IIc általános képletű 4-helyzetben tioszubsztituált 6,7,8-trialkoxi-kinazoliinokat kapunk — ebben a képletben Y, YÍ, Y2 és Z a fenti jelentésűek —. A IV általános képletű kiindulási anyagokhoz úgy juthatunk, hogy VIII általános képletű vegyületeket •—• ebben a képletben Y, Y\ és Y2 a fenti jeleintésűek — formaimiddal kondenzálunk. Az eljárás ismert módon hajtható végre, például a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén. A VI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók, például úgy, hogy a már említett IV általános képletű vegyületeket foszforpentaszulfiddal .inert szerves oldószerben reagáltatjuk. A VIII általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például úgy, hogy IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Y, Yj és Y2 a fenti jelentésűek — redukálunk. Az eljárás szokásos módon hajtható végre, például katalitikus hidrogénezéssel, így palládiumszén-katalizátorral. A IX általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, és ezért gyógyszerként felhasználhatók. Hatásuk elsősorban vérnyomáscsökkentő, továbbá koszorú értágí tó. Az 1. példában ismertetett vegyület ezenkívül antiaritmiás hatású is. A megfelelő napi adag például 20—600 mg, előnyösen 5—300 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard formában. Az 1. példában isimertetett vegyület angina ellen vagy annak megelőzésére is alkalmazható. Megfelelő napi adagja 2—150 mg, előnyösen naponta 2—4-szer 0,5—75 mg-os részadagokban vagy retard formában. Az ismertetett vegyületek szabad bázisaik vagy gyogyaszatilag elfogadható savvaddíciós sóik alakjában alkalmazhatók. Megfelelő savaddíciós sóik például a fumiarátok, maleinátok, metilszulfonátok, nitrátok vagy szulfátok. Az ismertetett vegyületek perorálisan vagy 5 pareinterálisan adhatók be, és a szokásos segéd-és adalékanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Egy tabletta például 25 mg I általános képletű vegyületből, például 4- [3-bisz-(2-hidroxietil)-aminopropil] -amino-10 -6,7,8-trimetoxi-kinazolmból, 10 mg tragamtból, 197,5 mg laktózból, 25 mg kukoricakeményítőből, 15 mg talkumból és 2,5 mg magnéziumsztearátból állhat. Különösein kedvező hatása miatt farmakológiai 15 szempontból az 1. példában leírt vegyület kiemelkedő fontosságú. 1. példa 20 4- [3-Bisz-(2-hidroxietil)-aminopr opil] --a.mino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin a) 2-Amino-3,4,5-trimetoxirnetilbenzoát 39 g 2-initiro-3,4,5-trimetoximetilbe,

nzoát, 100 25 ml ecetsav és 25 g 5%-os palládiumszén katalizátor keverékét 60 C°-os hőmérsékleten 25 órán át 3,5 att nyomáson hidrogénnel rázzuk. Utána leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot metilénklorid és fölös nátriumkarbo-30 nát oldat között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olaj (fp. 105 C°, 5X10-3 torr) desztillálasa után 2-ammo-3,4,5-trimetoximetilbenzoátot kapunk olaj alakjában. 35 b) 6,7,8-Trimetoxi-kinazolin-4(3H)-on 24,2 g 2-amin.o-3,4,5-trimetoximetilbenzoát 80 ml 99%-os formamidos oldatát 1,25 órán át visz^ szafolyatás közben melegítjük. A reakciókeve-40 réket lehűtjük, hozzáadunk 200 ml jeges vizet, a szilárd anyagot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. 6,7,8-Trimetoxi-'kinazolin-4(3H)ont kapunk. Olvadáspontja 220—222 C°. Hozam 74%. 45 c) 4-Klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolin 11,6 g 6,7,8-trimetoxi-Jkinazoliin-4(3H)-on és 40 ml foszfoiroxiklorid keverékét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 50 lehűtjük, és 0 C°-on fölös híg ammóniumhidroxid oldatba öntjük. A kapott keveréket 0 C°-on 350 ml kloroformmal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, és kovasavgélen átbocsátjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4-klór-6,7,8-55 -trimetoxi-kiniazolint kapunk. Olvadáspontja 110 C°. Hozam 87%. d) 4- [3-Bisz-(2-hidroxietil)-aminopropil] -amino-e^^-trimetoxi-kinazolin 60 6 g 4^klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolin, 4,2 g 3--bisz-(2-hidroxietil)-aminopropilamin és 3,5 g nátriumkaribonát keverékét 35 percig 50 ml izopropanollal visiszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket leiszűrjük, az oldószert vá-65 kuumban eltávolítjuk, és a kristályos maradékot 2