162861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3- [l-(4-fenil-4-oxobutil)-4-hidroxi-4-piperid] -dihidro-2(3H)-furanonok előállítására

162861 3 4 Az I általános képletű vegyületek átalakíthatók savaddíciós sóikká, és fel is szabadíthatók savaddíciós sóikból. A II általános képletű vegyületek közül a Ha képletű vegyüleit ismert, A IIb általános képletű vegyületek — ebben a képletben K^ kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — újak, és úgy állíthatók elő, hogy IV általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — lehasítjuk a benzilcsoportját. Ezt például úgy végezhetjük, hogy a IV általános képletű vegyületet iners oldószerben, például jégecetben katalitikusan hidrogénezzük, előnyösen palládiumkatalizáto>rral kissé megnövelt nyomáson és hőmérsékletein (például 5 att nyomáson és 60 C°-oin). A IV általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy 1-benzil-4-piperidont alkálifémamid, például lítiumamid jelenlétében vízmentes inersoldószerben, például cseppfolyós ammóniában és/vagy éterben vagy tetrahidrofuránban egy V általálános képletű y-laktonnal — ebben a képletben R-2 a fenti jelentésű — reagáltatunk, és a kapott reakciótermékeit például vizes ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk. A reakciót előnyösen katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként különösen dimetilszulfoxid vagy szerves peroxidok alkalmasak. Előnyösnek bizonyult technikai tisztaságú vízmentes oldószerek alkalmazása, minthogy annak szennyezései, például a szerves peroxidok, a reakciót katalizálhatják. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását inem írjuk le, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírt, vagy ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Az I általános lképletű vegyületeknek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakodinaanikai tulajdonságaik vannak, amellett csak kevéssé toxikusak, úgyhogy gyógyszerként használhatók. Fájdalomcsillapító hatásuk van, mint például kísérleti egereken á „forró lemez"-vizsgállat és a fenilbenzokinon-tünet gátlása, és majmokon a majomfarok-vizsgálat [D. Römer, Proceedings of the International Symposium on Pain, Párizs, 1967. április, „Pain", Academic Press, New York, London (1968) 165—170] bizonyít. Az alkalmazott adagok természetesen a használt anyagtól, az ellenőrzéstől és a kezelt állapottól függnek. Kísérleti állatokon általában kielégítő erediményeket értünk el 4 és 30 mg/kg testsúly közötti adagokkal; ezt az adagot szükség szerint 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk. Nagyobb emlősállatok napi adagja 30—150 mg. Perorális felhasználásra a részadagok 10—75 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak a szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján az anyagok különböző fajtájú fájdalmak kezelésére használhatók. Különösen alkalmasnak bizonyult a 3-[l-(4-p-fluorfenil-4-oxobutil)-4-hidroxi-4-piperidil]-dihidro-2-(3H)-furanon. Az új vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerként magukban vagy 5 farmakölógiailiag közö-mbös segédanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. A következő példák szemléltetik a találmány 10 szerinti eljárást anélkül, hogy ezt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa 15 3-[l-(4-p-Fluorfenil-4-oxobutil)-4-hidroxi-4--piperidil]-dihidro-2(3H)-f uramon 18,5 g 3-(4-hidroxi-4-piperidil)-dil

hidro-2(3H)-20 -furanon, 20 g co-klór-4-fluorbutirofenon és 13,8 g káliumkarbonát keverékét 300 ml toluolban 8 óra hosszat keverés közben forraljuk. A szervetlen sókat szűrőn eltávolítjuk, és a szüredéket vízzel mossuk, a szerves fázist magnéziumszul-25 fáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban oldjuk, és számított mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után a címben megnevezett vegyület hidrokloridja kikristályosodik. Ol-30 vadáspontja 170—172°. 2. példa 3[4-Hidroxi-l-(4-oxo-4-fenilbutiI)-4-35 piperidil]-dihidro-2(3H)-furanon 20 g 3-(4-hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)-furanonnak 100 ml dimetilf ormaim ddal készült oldatához keverés közben 60°-on 1 óra alatt hoz-40 záadjuk 14,7 g <»-klórbutirofenonnak 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Öt óra hoszszat 60°-on reagáltatjuk, majd a reakciókeveróket 150 ml benzollal hígítjuk. Hűtőszekrényben való hosszabb állás után a feleslegben levő 45 3-(4-hidroxi-4-piperidil)-dihidro-2(3H)-furanonnak kikristályosodó hidrokloridját szűrőre viszszük, és éterrel mossuk. Az egyesített szüredékeket 200 g jég és 5 ml tömény ammóniumhidroxid oldat elegyére öntjük. 3 ízben benzol-50 lal extraháljuk, a kivonatokat 3 ízben jeges vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt nyers bázist feloldjuk acetonban, számított mennyiségű etanolos sósavat és étert 55 adunk hozzá az oldat megzavarosodásáig. Az így kapott nyers hidrokloridot további tisztítás céljából metanolból átkristályosítjuk, és a címben megnevezett vegyület tiszta hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja 223—225° (bomlik). 60 3. példa 3-[l-(4-p-Brómfenil-4-oxobutil)-4--hidroxi-4-piperidil] -dihidro-2 (3H)-65 -furanon 2