162855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 14-epivinkamin vinkaminná történő epimerizációjára

3 azzal jellemezve, hogy a rnoém, illetve az optikailag aktív 14-epivln'kamint vagy a raoém, illetve az optikailag aktív 14-epivinkamin és a vinkamin elegyét szerves oldószeres közegben az elemek periódusos rendszerének IB vagy VIII oszlopába tartozó fémmel vagy fémekkel és/ /vagy az IÄ, IB, VB, vagy VIII oszlopába tartozó fémek egy vagy több oxidjával illetve hidroxidjával és/vagy IB, IIA, IIB, VIIB vagy VIII oszlopába tartozó fémek szervetlen vagy rövidszénláncú alifás savval képzett egy vagy több sójával és/vagy az alkálifémek rövidszénláncú alifás savval képzett egy vagy több sójával és/vagy egy vagy több alkáufém-alkoholáttal epimerizáljuk, majd ikívánt esetben az így kapott termékeit az oldatból ismert módon kinyerjük. A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy a télizöld meténg extrakciója, illetve a vinkamin szintézise során kapott 14-epivinkamint és vinkamint tartalmazó keveréket vagy a tiszta 14-epiviríkamint erre alkalmas oldószerben feloldjuk, és az oldathoz valamely az elemek periódusos rendszerének IB vagy VIII oszlopába tartozó egy vagy több fémet és/vagy az IÁ, IB, VB vagy VIII oszlopába tartozó fémek egy vagy több oxidját, illetve hidroxidját és/Vagy az IB, IIA, IIB, VIIB vagy VIII oszlopába tartozó fémek szervetlen vagy rövidszénláncú alifás savval képzett egy vagy több sóját és/vagy az alkálifémek rövidszénláncú alifás savval képzett egy vagy több sóját és/vagy egy vagy több alkálifém alkoholátját adjuk, és az oldatot pár órán keresztül melegítjük. Fémként előnyösen ezüstöt, platinát, palládiumot, rádiumot vagy ezek kombinációit alkalmazhatjuk. Fémoxidja és/vagy sójaként előnyösen az ezüst, a higany, a paUádium, a réz, a ruténium, a kalcium, a vas, a mangán, a magnézium, a kobalt, a nikkel, a króm és a vanadium megfelelő vegyületeit vagy azok kombinációit használhatjuk. A találmány szerinti eljárás egyi igen előnyös foganatosítási módja szerint egy vagy több alkálifém-alkoholátat célszerűen nátrium-, kálium-, lítium-aíkoholátot vagy ezek kombinációit alkalmazzuk. Ilyen esetben valamely alkoholt, előnyösen metil-, etil-, izo-propil-, n-butilalkoholt használunk oldószerként és a reakciót emelt hőmérsékleten célszerűen az oldat forráspontján pár órán át végezzük. A találmány szerinti eljárásban oldószerként egyaránt alkalmazhatunk valamely klórozott vagy klórozatlan aromás vagy alifás szénhidix>gént, mint például kloroformot, széntefcrakloridot, vagy dekalint, toluolt, xilolt, valamely alkanolt, mint például metanolt, etanolt, izo-pro» panolt vagy n-butanolt, vagy valamely más iners szerves oldószert, mint például acetonitrilt, dunetilformamidot stb. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az oldószer forráspontján 4 A felsorolt fémek és/yagy azok fentebb definiált vegyületei/t, esetleg kombinációikat használhatjuk önmagukban, de eljárhatunk oly módon is, hogy közülük egyet vagy többet elő-5 zőleg valamely, hordozóra visszük fel. Néhány órás melegítés után az oldószert ledesztilláljuk és a száraz maradékot a vinkamin valamely célszerűen választott oldószeréből vagy 10 oldószerelegyéből átkristályosítjuk. Adott esetben eljárhatunk oly módon is, hogy a vinkáminoldatot kristályosítás helyett valamely kromatográfiában használatos adszorbensen például Merck P jelzésű alumíniumoxidon tisztítjuk. 15 A találmány szerinti eljárással kapott termék kromatográfiásan egységes tisztaságú. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik: 20 1. példa: 200 mg (±)-14-,epivinkamint 20 ml xilolban oldunk, hozzáadunk 1,5 g celitre lecsapott 0,75 25 g ezüstkarbanátot és az elegyet 3—4 órán át forraljuk. Az, átalakulást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követhetjük. A katalizátort leszűrjük, forró xilollal mossuk, a xilolos oldatot csökkentett nyomáson nitrogénatmoiszfórá-30 han az eredeti térfogat ötödére bepároljuk és állni hagyjuk. A kivált kristályokat másnap szűrjük, mossuk, szárítjuk. Nyeredék 170 mg (±)~vinkamin. Kitermelés: 89%. Op.: 227—228 C°. 35 2. példa: 200 mg (±)-14-epivinkamint 20 ml tetralinhan oldunk, 0,5 g ezüstaoetátot adunk hozzá és 40 a szuszpenziót élénk keverés közben 5 órán át ( 130 C°-on tartjuk. Az ezüstaoetátot leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson nitrogén atmoszférában ledesztilláljuk, majd a maradékot xüolból átkristályosítjük. Nyeredék 150 mg <±)-45 -vinkamin. Kitermelés: 79%. Op.: 226—228 C°. 3. példa: 50 , 20 mg (±)-14-epivinkamint élénk keverés közben 50 mg ródiumoxid-platinaoxid (Heraeus készítmény, kereskedelmi cikk) jelenlétében 8 órán át 2 ml xilolban forralunk. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztillál-S5 juk, a maradékot metanol-meeti1

én)klorid 1 :200 arányú keverékében Merck P jelzésű alumíniumoxidon kromatioigrafáljuk. A nagyobb Rp értékű anyagot eluáljuk. Nyeredék 5 mg (±)-vinkamin. 60 Kitermelés: 25%. Op.: 225—228 C°. 4. példa: 150 mg (±)-14-epivinikamint és 50 mg (±)-5 -vinkamint 20 ml xilolban oldunk, hozzáadunk 2