162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására
162850 9 10 adunk be az állatoknak szubkután injekcióban. A pentametiléntetrazol e mennyisége gyorsan fellépő konvulziókat vált ki a kezeletlen kontroli-állatok 98—100%-ánál. A kezelt állatokat azután 30 percig vizuális megfigyelés alatt tartjuk a pentametiléntetrazol beadása után, és az antikonvulzív hatást a kloinilkus konvulzív tünetek fellépésének ideje és súlyossága, valamint a konvulziók fellépésétől teljesen, védett állatok száma alapján ítéljük meg. A vizsgált vegyületek hatásosságát minden egyes adagolási szint esetében az alábbi skála alapján ítéljük meg: 4+ mind.az öt patkány teljes megvédése, 3+3 vagy 4 patkány megvédése, 2+1 vagy 2 patkány megvédése, 1+ a konvulziók késleltetett fellépése, 0 semmi hatás. Az új vegyületek néhány jellemző képviselőjével a fent leírt módszer szerint kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A vizsgált vegyületeket az (I) általános képlet általános jelei helyén álló helyettesítők megadásával neveztük meg a táblázatban. Antikonvulzáns hatás Vegyület Adag Érté-Rí R'2 R;} Ar mg/kg kelés +)—CH 3 —CH3 —CH 3 fenil 125 4+ 63 4+ 32 4 + 16 4 + 8 4 + 4 0 —CH3 —CH3 -^CH 3 o-fluorfenil 125 4 + 63 4 + 32 4 + 16 4+ 8 4+ 4 4+ 2 4 + 1 0--1 + —CH3 —C2H5 —CH3 fenil 125 4 + 63 4+ 32 4+ 16 4 + 8 4 + 4 4 + • 2 0 +'-CH 3 —CH3 —CH 3 o-klórfenil 125 4+ 63 4+ 32 4 + 16 4+ 8 4+ 4 4+ 2 2--3 + 1 0 10 30 40 R, Vegyület R2 R3 Ar -CH3 —C2H5 H fenil Adag Értémg/kg kelés 125 4+ 63 4 + 32 4 + 16 4 + 8 4 + 4 0 —1 + +> Hidroklorid-só alakjában beadva. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek félelemgátló aktivitását oly kísérleti módszerrel mértük, amely egy félelemkeltő helyzetbe helyezett patkányok élelemfogyasztásának mérésén alapul. E vizsgálat során újonnan beérkezett Holtzman-fajtájú hím albino patkányokat kísérlet előtt legalább 3 napig 20 hagytuk a laboratóriumi környezetet megszokni. A vizsgálatkor a patkányok a kísérletek szeimoontjából még tapasztalatlanok voltak, élelmezésükben nem szenvedtek semmilyen korlátozást; egyenkinti súlyúk, kb. 230 g volt. A 25 normális laboratóriumi Ikörnyezethez való hozzászoktatás után 8—8 patkányból álló csoportokban mindegyik állatnak a vizsgálandó vegyület bemért adagját adtuk be, vízben oldott vagy 0,2P/0 „Methocel" diszpergálószert tartalmazó vizes közegben szuszpendált állapotban, orális intubáció útján, majd az állatokat azonnal elhelyeztük egyenkint egy-egy anyagcserekmérő ketrecbe. A vizsgálandó Vegyület felszívódása céljából 30 pereiig nyugodni hagytuk az 35 állatokat, majd mindegyik állatot egy beosztott és kalibrált csőben elhelyezett tej-készítményhez engedtük hozzáférni. Ez a tej-készítmény 1 rész édesített kondenzált tejből és 2 rész vízből állt. Az egyes állatok összes tejfogyasztását 1 óra és 2 óra elteltével regisztráltuk és összehasonlítottuk, egy 8 kezeletlen állatból álló kontroli-csoport 'állatainak tejfogyasztásával. Emellett az állatokat megfigyelés alatt tartottuk a feltűnő viselkedésbeli tünetek regisztrá-45 lása céljából. A kezelt állatok normálisnál nagyobb tejfogyasztását arra utaló jelnek tekintettük, hogy a vizsgálandó vegyület a gátló agy-mechanizmusra való hatás útján visszaszorította a rágcsálóknak azt a természetes 50 hajlamát, hogy a számukra új, félelemkeltő helyzetben, mint az anyagcsere-ketrecben történő elkülönítés, immobilizálódjanak. A vizs*gálandó vegyület valamely adott adagját abban az esetben tekintettük aktívnak ebből a szem-55 pontból, ha ez az adag az állat átlagos tejfogyasztását a kísérlet első órája alatt 5,0 ml-nél nagyobbra emelte. Ugyanennyi idő alatt a kezeletlen kontroli-állatok azonos körülmények között 2,0 ml és 4,0 ml közötti mennyiségű 60 tejet fogyasztottak. Néhány jellemző új vegyületnek a fenti módrszerrel mieghatározjott félelem-elleni aktivitását az alábbi táblázatban adjuk meg; az egyes ve-65 gyületeket ezúttal is az (I) általános képlet he-
