162848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-észterek előállítására
3 reakcióban, például a metilénklorid, éter vagy kloroform. Tercier aminként trimetilamint, trietilamint, tributilamint, trioktilamint, vagy hasonló aminokat használunk. Előnyösen a tercier amint és a pivaloil-halogenidet egyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk a prosztaglandin menynyiségére számítva. Az alkoholt vagy a fenolt a prosztaglandinhoz viszonyítva 1—50-szeres mólarányban, az alkohol vagy a fenol hozzáadása után pedig a piridint a prosztaglandin súlyára számítva körülbelül fele mennyiségben adagolhatjuk. Alkoholként vagy fenolként a legkülönbözőbb anyagok használhatók, mivel a találmány értelmében bármilyen kémiai szerkezetű alkohol vagy fenol megfelelően használható. Így alkilalkoholok, szubsztituált alkilalkoholok, polihidroxialkoholok vagy fenolok egyaránt használhatók. Alkilalkoholok például az egyenes és elágazó láncú, legfeljebb 14 szénatomot tartalmazó alkoholok, vagy cikloalkilalkoholok, például a metilalkohol, etilalkohol, propüalikohol, butilalkohcl, amilalkohol, hexilalkohol, heptilalkohol, oktilalkohol, nonilalkohol, decilalkohol, dodecilalkohol, tetradecilalkohol, izopropilalkohol, izobutilalkohol, tercier butilalkohol, izoamilalkohol, neopentilalkohol, 2-etil-butilalkohol, 2-etil-hexilalkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, ciklohexil-metil-alkohol, /?-ciklohexü-etilalkohol stb. lehetnek. Szubsztituált alkilalkoholként olyan alkoholokat is alkalmazhatunk, amelyek halogén-, oxigén- vagy nitrogéntartalmú aromás vagy funkciós csoportokat tartalmaznak. Ilyen például a benzilalkohol, /?-feniletilalkohol, a-feniletilalkohol, 3-fenil-propilalkohol, cinnamilalkohol, dietilamino-etilalkohol, dimetilamino-etilalkohol, 2-piridil-metilalkohol, 3-piridil-metilalkohol, 2--ftálimido-etilalkohol, 2-propoxi-etilalkohol, 2--fenoxi-etilalkohol, tetrahidro^furfurilalkohol, piperonilalkohol, 8-karbetoxi-oktilalkohol, 9--karbetoxi-nonilalkohol, 11-karbetoxi-undeeilalkohol, koleszterin, 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-l-pentilalkohol stb. Alkalmazható polihidroxialkohol, például az etilénglikol, propilénglikol, 1,4-butánglikol, 1,6--hexánglikol, 1,8-oktánglikol, 1,5-dihidroxinaftalin, glicerin és ezekhez hasonló alkoholok. Alkalmazható fenol például maga a fenol, a-naftol, /?-naftol, p-klórfenol, p-fenil-fenol, p-benzil-fenol, p-szekunder butilfenol, p-terc.-butil-fenol, p-szekunder amil-fenol, p-metoxi-fenol, p-karbetoxi-fenol, m-trifluormetil-fenol, p-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-fenol, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol stb. A találmány szerinti eljárás alkalmas az ismert prosztaglandin-észterek előállítására. A találmány szerint ezenkívül különféle új prosztaglandin-észtereket is előállíthatunk, például a következőket: 4 Prosztaglandin-E1 -2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-l-pentil-észter, Prosztaglandin-E2-8-hidroxi-oktilészter, Prosztaglandin-Faa-a-naftilészter, 5 Prosztaglandin-Ai-2-dimetilamino-etilészter, Prosztaglandin-E2 -a-naftilészter, Prosztaglandin-E2-/?-naftilészter, Prosztaglandin-E2-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilészter, 10 Prosztaglandin-E2-p-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-,fenilészter, Prosztaglandin-E2-2-propoxi-etilészter, Prosztaglandin-E2-2-fenoxi-etilészter, Prosztaglandin-E2-2-dimetilamino-etilészter, 15 Prosztaglandin-E2-2-dietilamino-etilészter, Prosztaglandin-E2-2-ftálimidil-etilészter, Prosztaglandin-E2 -piperonilészter, Prosztaglandin-E2-tetrahidrofurfurilészter, Prosztaglandin-E2-2-piridil-metilészter, 20 Prosztaglandin-E2-3-piridil-metilészter, Prosztaglandin-E2-4-hidroxi-butilészter, Prosztaglandin-E2-6-hidroxi-hexilészter, Prosztaglandin-E2 -glicerin-monoészter, Prosztaglandin-E2-2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluoro-l-25 -pentilészter, Prosztaglandin-E2-8-karbetoxi-oktilészter, Prosztaglandin-E2-9-karbetoxi-nonilészter, Prosztaglandin-E2-l 1 -karbetoxi-undecilészter, Prosztaglandin-Ei-tetrahidrofurfurilészter, 30 Prosztaglandin-F2a-9-karbetoxi-nonilészter. A találmány szerint előállított prosztaglandin-észterek hisztamin által indukált asztma elleni gátló hatásának vizsgálata során úgy találtuk, 35 hogy e vegyületek kiemelkedő gátló hatással rendelkeznek. Így például, ha a vegyületeket Iwasawa és munkatársai [Folia Pharmacologica Japonia 63, 40 28—41 (1967)] által leírt módszerrel állatok kísérleti asztmája elleni hatás szempontjából vizsgáltuk, úgy találtuk, hogy a p"rosztaglandin-E2 /?-naftilésztere, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilésztere, p-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenilésztere, 2-dietil-45 -aminoetilésztere, 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-l-pentilésztere, 8-karbetoxi-oktilésztere és 9-karbetoxi-nonilésztere legalább 7—10-szer hatékonyabb, mint a kontrollállatoknak adagolt izoproterenol vagy prosztaglandin-Ei. 50 Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított 4-hidroxi-butilésztereket, 6-hidroxi-hexilésztereket, 8-hidroxi-oktilésztereket és tetrahidrofurilésztereket intravénásán barbitállal ér-55 zéstelenített kutyákba adagolva úgy találtuk, hogy e vegyületek hipotenzív hatása jóval felülmúlja a prosztaglandin-E2 hatását. 60 1. példa: 22,3 mg prosztaglandin-Ei-et 1 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, majd 7,0 mg trietilamint és 5 perc múlva 8,3 mg pivaloil-kloridot 65 adunk az oldathoz. Az elegyet 10 percig szoba-2
