162813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-cinnol- 3-IL-karbonsav-származékok előállítására

19 11. példa: 1,0 ml telített vizes kálciumklorid-oldatot 1,0 g 6-klór-4-hidroxi-8-metoxi-cinnol-3-il-karbonsav és 5 ml víz oldatához adunk. Az enyvszerű fehér csapadék alakjában kiváló 6-klór-4-hidroxi-8-metoxicinnol-3-ilHkarbonsav-kálciumsót centrifugálással választjuk el. 12. példa: 0,25 g szulfurilkloridot 0,32 g 4-hidroxi-6-n-propil-cinnol-3-il-karbonsav és 10 ml 2-etoxietanol szuszpenziójához csepegtetünk. A reakcióelegyet gőzfürdőn egy éjjelen át melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A kapott fehér szuszpenziót keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot 30 ml 50 tf%-os vizes acetonból kristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-6-n-propil-cinnol-3-il-karbonsav-(2-etoxietil)-észter 246 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 45%. 13. példa: 5 g 4-hidroxi-6-fenil-cinnol-3-il-karbonsav, 65 g kukoricakeményítő, 130 g kálciumfoszfát és 1 g magnéziumsztearát keverékét összepréseljük, majd 16-os méretű szitán való átvitellel granulákká tördeljük szét. A kapott granulákat 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. A fenti eljárással hatóanyagként 50 mg 4--hidroxi-6-n-propil-cinnol-3-il-karbonsav-dinát-riumsót vagy 50 mg 6-etil-4-hidroxi-cinnol-3-il--karbonsav-etilésztert tartalmazó tablettákat készítünk. 14. példa: 20 g 4-hidroxi-6-fenil-cinnol-3-il-karbonsavat (90-es méretű szitán átszitált termék) és 15 g laktózt (90-es méretű szitán átszitált termék; 410/1962. sz. brit szabvány szerint) alaposan összekeverünk. A kapott porkeverék a gyógyászatban belélegeztetés útján alkalmazható. A fenti eljárást azzal a változtatással végez* zük el, hogy további hatóanyagként 0,1 g izoprenalin-szulfátot (90-es méretű szitán átszitált termék) keverünk a kiindulási keverékhez. A kapott porkeverék a gyógyászatban belélegeztetés útján alkalmazható. 15. példa: 4 súly% finoman porított 4-hidroxi-6-n-propil-cinnol-3-il-karbonsavdinátriumsót (90-es méretű szitán átszitált termék) és 96 súly% haj tószert (diklór-difluor-metán és 1,2-diklór-l,1,2,2--tetrafluoretán 60 :40 tf%-arányú elegyét) tartalmazó aeroszolt állítunk elő. A fenti eljárást azzal a változtatással végez^ zük el, hogy további hatóanyagként 0,1 súly% 20 izoprenalin-szulfátot (90-es méretű szitán átszitált termék) is adunk a keverékhez. A kapott aeroszol a gyógyászatban felhasználható. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (IV) általános képletű 4-.hidroxi-cinnol-3-il-karbonsav-származékok (mely képletben 10 R2

jelentése hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxivagy 3—6 szénatomos alkoxialkoxi-esoport; és a D benzolgyűrű adott esetben egy-négy 1— 10 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 7—10 szén-15 atomos fenilalkil-csoporttal, fenoxi-csoporttal, halogénatommal vagy fenil-csoporttal helyettesítve lehet, miimellett a fenil-csoportok adott esetben egy-három 1—3 szénatomos alkil-csoporttal, nitro-csoporttal vagy 20 halogénatommal helyettesítve lehetnek) és gyógyászati szempontból alkalmas sóik, kivéve a 6-fluor-, 7-fluor- és 8-fluor-4-hidroxi-clnnol-3-il-karbonsav; 5-klór-, 6-klór-, 7-klór-25 és 8-klór-4-hídroxi-cinnol-3-il-karbonsav; 6--bróm- és 8-bróm-4-hidroxi-oinnol-3-iWsarbonsav; 5,6-diklór-, 6,7-diMór-, 5,8-diklór-, 6,8-diklór-, 7,8-diklór- és 5,7-dibróm-4-hidroxi-cinnol-3-il-karbonsav; 6-metil-, 8-snetil-, 6-metoxi- és 30 8-metoxi-4-hidroxi-cinnol-3-il-karbonsav; 5--bróm-6-metil- és 7-bróm-6-metil-4-hidroxi-cinnol-3-il-karbonsav; 4-hiidroxi-cinnol-3-il-karbonsav- és metil- és -etilésztere; 6-Jriár-4-hidroxi-cinnol-3-il-ikarbonsav-.metil-észter és -etil-észter 35 és 4-hidroxi-6-metoxi-cinnol-3-il-kairbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R2

helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely i(V) általános képletű vegyüle-40 tet (mely képletben D jelentése az előzőkben megadott és X jelentése klóratom vagy brómatom) Friedel—Crafts katalizátor jelenlétében ciklizálunk; vagy b) R2

helyén 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot 45 vagy 3—6 szénatomos alkoxialkoxi-csoportöt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely, R2 helyén hddroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet (ahol D jelentése az előzőkben meg-50 adott) vagy savhalogenidjét, savanhidridjét, nitriljét vagy amid ját észterezzük és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1971. ok-55 tóber 16.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Friedel— Crafts katalizátorként titántetrakloridot, alumíniumkloridot, sztannikloridot, ferrikloridot vagy 60 antimonpentakloridot alkalmazunk. '(Elsőbbsége: 1971. október 16.) 3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vala-65 mely (IV) általános képletű vegyületet (mely 10