162813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-cinnol- 3-IL-karbonsav-származékok előállítására

162813 ciklohexil-, metoxi-, etoxi-^ n-propoxi-, n-but^ oxi-, benzil-, fenoxi-, femil-, tolil-, dimetilfenil-, trimetilfenil-, metoxifenil-, klórfenál-, bróm_ fenil-, fluorfenil-, diklórfenil-, dibrómfenil-, klór (metil)f©nil-, nitrofenil-csoport, klór-, bróm-és fluoratom. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeikhez szerkezetileg közelálló ismert származékokat a következő táblázatban soroljuk fel. A gyűrűn levő helyettesítő R2 6 —Cl 6 —Me 6 —MeO 8 —Me 6 —N02 8 —Br 6 —Br 6,8—Cl2 8 —F 6 —F —OH —OH —OH —OH —OH —OMe —OEt —OH —OH —OH —OH —OH —OH 10 15 20 25 E vegyületek az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre, mimellett az ismert 4-hidr- 30 oxi-cinnol-3-il-karbonsav-származékok gyógyászati hatásáról nem tettek említést: 35 40 45 J. Chem. Soc., 1945, 512 (Chem. Abs., 40, 3398), J. Chem. Soc, 1946, 472 (Chem. Abs., 41, 968 f), J. Chem. Soc, 1946, 1035 (Chem. Abs., 41, 1684 i\ J. Chem. Soc, 1949, 2393 (Chem. Abs., 44, 2993 b), J. Chem. Soc, 1951, 3318 <Chem. Abs., 46, 10 883 i), 763 184 sz. brit szabadalmi leírás (Chem. Abs., 52, P 459 d), 2 797 218 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás (Chem. Abs., 5~2, P 3873 f), J. Chem. Soc, 1959, 2280 (Chem. Abs., 54, 7715 a), J. Chem. Soc, 1961, 2828 (Chem. Abs., 56, 50 1447 f), J. Heterocvolic Chem., 1964, 1 (2), 98 (Chem. Abs., 61, 1862 e), J. Chem. Soc, 1964 <1. sz. kiegészítés), 5659 (Chem. Abs., 63, 1784 h), • 55 J. Chem. Soc, C 1968 (6), 687 (Chem. Abs., 68, 87 260 k). A megfelelő bazicitással rendelkező (IV) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen és szerves savak- 60 kai savaddieiós sókat képeznek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, tartarátok és citrátok). A megfelelő savassággal rendelkező (IV) általános képletű vegyületek olyan sókat képeznek, melyek anionja a (IV) általános vegyületből szár- 65 maztatható le és kationja gyógyászati szempontból megfelelő (pl. ámmóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, alumíniumsók és gyógyászati szempontból alkalmas szerves bázisokkal, pl. piperidinnel, trietanol^ninnal vagy etiléndi-^ aminnal képezett sók). A (IV) általános képletű vegyületek közül különösen erős hatással rendelkezik a 4-hidroxi-6--fenil-cinnol-3-il-karbonsav, a 6-etil-4-hidroxi-cinnol-3-il-karbonsav-etüészter, a 4-hidroxi-6--n-propil-cinnol-3-il-karbonsav és gyógyászati szempontból megfelelő sóik. A (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben R2 és D jelentése a fent megadott) és gyógyászati szempontból alkalmas sóik hatékonyságát igazolja, hogy patkányon a tojásalbuminra reagáló antitestek (adjuváns B. pertussis) által előidézett passzív kutan anafilaxist gátolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új (IV) általános képletű vegyületekből a gyógyászati készítmények szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A gyógyászati készítmények belélegeztetésre alkalmas formában készíthetők ki. A hatóanyagot megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyaggal (pl. laktózzal) összekeverjük és a keveréket olyan finom szemcseméretű alakra hozzuk, hogy a készítmény porbelélegeztető berendezésben felhasználható legyen. Eljárhatunk oly módon is, hogy a készítményt megfelelő folyadékkal (pl. vízzel vagy vizes vagy nemvizes közeggel) képezett szuszpenzió vagy oldat alakjában szokásos porlasztó vagy nyomás alatti tartály segítségével lélegeztetjük be a beteggel. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket intravénás adagolásra alkalmas formában (pl. steril injekciós oldatok) vagy orális adagolásra alkalmas alakban (pl. oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy szirupok) vagy orális adagolásra alkalmas szilárd formában (pl. tabletták vagy kapszulák) is kikészíthetjük. A találmányunk .szerint előállítható gyógyászati készítmények a (IV) általános képletű vegyületen vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. /?-adrenerg serkentőket (pl. izoprenalint, adrenalint, orciprenalint vagy izoetacint) és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat (pl. szulfátot), hörgtágító hatással rendelkező prosztaglandinokat (pl. prosztaglandin Ei vagy E2) vagy az alábbi foszfordieszteráz-gátló szereket alkalmazhatjuk: a) 3-acetamido-6-metil-8-n-propil-sz-triazolo[3,2-a]pirazin; b) 2-amino-4,6-di-(l—4 szénatomos)-alkil-5-oxo-4,5-dihidro-sz-triazoÍo[l,5-a]pirimidinek, pl. 2-amino-6-metil-5-oxor4-n-propil-4,5-dihidro-sz-triazolo [1,5-a]pirimidin; c) teofillin és rokonszerkezetű 3,5-di-(l—4 szénatomos)-alkil-xantinok; 2