162812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
5 járhatunk oly módon is, hogy a fenol-komponens alibálifém-származékát (pl. nátrium- vagy kálium-származékot) - alkalmazzuk kiindulási anyagként. A reakciót hígító- vagy oldászenben (pl. metanolban vagy etanolban) végezhetjük el és az átalakulásit melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé (ipl. a hígító- vagy oldószer forráspontján dolgozhatunk). * A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat oly módon áHítihatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 2 , R 3 és A jelentése az előzőkiben megadott és R6 jelentése hidrogenólízissel eltávolítható csoport) vagy savaddíeiós sóját hidrogenolizáljuk. R6 jelentése előnyösen a-aralkil-esoport, pl. benzil-esoport. A hidrogenolízist pl. katalitikus hidrogénezéssel, pl. palládiumszén katalizátor jelenlétében, inert hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban vagy vizes etanolban) hajthatjuk végre. A reakciót savas katalizátor (pl. sósav vagy oxálsav) hozzáadásával gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A kiindulási anyagiként felhasznált (VII) általános képletű vegyületeket a fenti eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy NHjR1 általános képletű amin helyett NHRW általános képletű amint, ill. —NHR1 általános képletű csoportot tartalmazó vegyület helyett —NR'iR6 általános kéoletű csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat a megfelelő savval való reagáltatás útján a szokásos módszerekkel savaddíeiós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű alkanolamiin-származékok, és savaddíeiós sóik — mint már említettük — szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatok. E vegyületek több képviselője szelektív ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik. E szelektív hatást mutató vegyületek a kardiális /?-reoeptorok blokkolásában nagyobb specifikusságot fejtenek ki, mint a perifériás véredények és a hörgőizom ^-receptorainál. Így olyan dózis választható, melynél a vegyület a oatecholaminofc [pl. izoprenalin, azaz lH(3,4-dihidroxWenil)-i2-izopropilammoetanol] cardialis inotrop és kronotrop hatásait blokkolja, a traohealis sima izomnak izoprenalin által előidézett relaxációját vagy az izoprenalin perifériás értágító hatását azonban nem blokkolja. E vegyületeket a fenti szelektív hatás következtében előnyösen alkalmazhatjuk szimpatomimetiíkius hörg-itágítókkal pl. izoprenalinnal, orciprenalinnal, adrenalinnal vagy efedrinnel) együtt asztma vagy más légúti elzáródásos betegségek kezelése során; ez esetben ugyanis a szelektív vegyület a hörg-tágitónak a szívre kifejtett nem-kívánatos serkentő hatását gyakorlatilag kivédi és ugyanakkor a hörgő-tágító 6 kívánt gyógyászati hatását nem akadályozza meg. Sok ß-aarenerg blokkoló hatással rendelkező vegyület ismeretes, melyek között l-ariloxi-3-5 -amino^-propanol-származékok is előfordulnak. Ismeretes, hogy e vegyületek több képviselője — közöttük az 1-ariloxi-esopoirton acilaminoszuibtituenst hordozó származékok — szelektív /9-adreraerg blokkoló hatást fejtenek ki. A kli-10 nikai gyakorlatiban felhasználandó beta-adrenerg blokkoló szeriek kívánatos, ibár nem szükségszerű tulajdonsága, hogy számottevő „intrinsic" (belső) szimipatomimietikius hatást ne mutassanak. A klinikán legtöbbször Mpróibált 15 vegyület, a propranolon [l-izopropilamino-3--(naft-l-il-oxi)-2-propanol; 994.918 sz. brit szabadalmi leírás] „intrinsic" (belső) szimpatomimetikus hatást egyáltalán nem mutat. Nem ismeretes azonban olyan szelektív beta-adre-20 nerg blokkoló hatással rendelkező vegyület, mely „intrinsic" (belső) szimpatomimetikus aktivitástól mentes lenne. A klinikai gyakorlatban elterjedten kipróbált practolol [l-(4-acetamifíofenoxi)-3-izoprooilamino^2-ipropanol; 25 1,078,85,2 sz. brit szabadalmi leírás] jelentős „intrinsic" (belső) szimpatomiimetikius aktivitással rendelkezik. Azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárássat előállítható vegyületeik néhány képviselője — különösen az l-(2-bróm-4-prapio:namido-^etü^enoxi)-3-izopropilaimino-és 3-terc-ibutil-amino-i2-ipropanol — szelektív „s beta-adrenerg blokkoló hatást mutat; e hatást macskán az izoprenalin által előidézett tachicardiai gátlása, macskán az izoprenalin értágító hatás antagonizálásának hiánya vagy az izoprenalirunak tengeri malacon hisztamin-bron„ chospasmust feloldó hatásának gátlása igazolja. E vegyületek azonban „intrinsic" (belső) szirnpatomSimetikus aktivitástól mentesek, amit a szwfrekvenciát fokozó hatás hiányával igazolhatunk olyan patkányokon, melyek termé. szetes catecholamiin-raktárait szározingopinnal kiürítettük. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkal-50 mas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A hatóanyagot előnyösen pl. tabletta, kap-55 szula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, spray vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) általános 60 képletű alkianolaimin-szárniazékokon kívül egy vagy több ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi gyógyászatilag értékes vegyületek alkalmazhatók: szedatív szerek, pl. fenobarbiton, meprobamat, klárpromazin és 65 benzodiazepin-típusú nyugtatók, pl. klórdiazep-3
