162810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(bicikloamino-alkonoill)-anilin- származékok előállítására

162810 racém vagy optikailag aktív (+) ill. (—) formában. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerinti eljárás segítségével úgy történik, hogy a (Ha) általános képletű alkanol alkalmas reakcióképes észterét •— így például a i(II) általános képletű halogénvegyületet — egy (III) általános képletű bicikloaminnal kondenzáljuk. A képletekben Alk, R, Rj és n jelentése egyezik a fent megadottakkal, X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelen. A kondenzációs reakciót — célszerűen a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletén -r- alkalmas oldószerben valósítjuk meg. Oldószerként például valamely rövidszénláncú alkanolt, rövidszénláncú aikanont, előnyösen 4-metil-2-pentanont vagy valamely aromás szénhidrogént, így benzolt, toluolt, xilolt, stb. alkalmazunk. Mivel a kondenzáció során ekvivalensnyi mennyiségű sav (HX) szabadul fel, a reakció során célszerű a felszabadult sav megkötésére alkalmas bázist, például alkálikarbonátot használni. A bicikloamino-csoport hídfőállású szénatomjainak hidrogénatomjai miatt az (I) és (III) általános képletű vegyületek transz- és cisz-módosulatban fordulhatnak elő. A cisz-izomér esetében mindkiét hidrogénatom a molekula azonos oldalán van, a transz-izomer esetében a hidrogénatomok a molekula különböző oldalán helyezkednek el. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű bieikloamin cisz-transz konfigurációja meghatározza az (I) általános képletű végtermék módosulatát is. Az (I) általános képletű vegyületeket — amelyek szerves bázisok — a megfelelő savakkal reagáltatva gyógyászatilag hatásos savaddiciós sókká alakíthatjuk. Szervetlen savakra példaként a sósavat, hidrogénbromidot, hidrogéijodidot, kénsavat, stb. említhetjük meg, szerves savakra az ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, tejsavat, oxálsavat, malonasvat, borkősavat, citromsavat, szulfanilsavat, aszkorbinsavat hozhatjuk fel példaként. Az (I) általános képletű vegyületek sóit adott esetben — megfelelő bázissal szokásos módon kezelve — bázissá alakíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket a szakirodalom ismerteti. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek legnagyobb részét szintén leírták. Az eddig ismeretlen (II) általános képletű vegyületeket könynyen előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű anilin és egy oj-halcHalkanoil-halid — célszerűen «-halo-alkanoil-klorid — jégeoetben végzett reakciójával. A reakcióelegyhez vizes nátriumacetátot adva a kívánt (II) általános képletű termék kiválik. A (II) általános képletű termékek előállítását az „A" reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállítható új amino-aikil-anüidek és gyógyászatilag hatásos sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és antiarritmiás, továbbá helyi ér- " zéstelenítő hatásúk miatt a gyógyászatban al-5 kalmazhatók. A vegyületek antiarritmiás hatásának meghatározására vizsgáltuk, hogy a vegyület ho-10 gyan csökkenti a laboratóriumi állatokon (kutyákon) kiváltott ventrikuláris arrittmiát. E célból az elülső leszálló rámuszt neuroleptänalgézia fi ml/20 font testsúly fentanil (0,4 mg/ml) és droperidol (20 mg/ml)] közben lekötöttük. 15 Körülbelül 16 órával később a kutyán multifokális ventrikuláris arritmia lépett fel, amit rögzítettünk. A vizsgálat során a kutyákat kurarizáltuk és mesterségesen lélegeztettük. 30 perc ellenőrzési idő után a vizsgálandó vegyü-20 letet intravénásán adtuik az állatoknak. Kezdeti dózisként 2,5—5,0 mg/kg (I) általános képletű vegyületet adva bázis vagy só formájában az állatoknak majd 3 perc múlva 5,0 mg/kg szubsztanciát alkalmazva a ventrikuláris arrit-25 mia észrevehető csökkenése vagy éppen eltűnése volt megfigyelhető. Általában ez a reakció legalább 0,5—4,0 óra időtartamra lépett fel. Az (I) általános képletű vegyületek érzéstelenítő hatását Wistar-törzsbeli hím patkányokon vizsgáltuk. A 195—205 g súlyú állatokat" fémketrecekbe helyeztük és a kísérlet megkezdése előtt 16 órával éheztettünk. Az állatok vizet tetszés szerinti mennyiségben kaptak. Ezután 35 a patkányokat egyéniként háromszög alakú ketrecekbe helyeztük és az állatok farkát a farok végétől számított 5 cm-hél fekete ceruzával megjelöltük. Közvetlenül ezután stopperórával megmértük az állatoks

előkezelési reakcióidejét: 40 a patkányok farkának alsó 5 cm-ét 55 C°-os vízbe merítettük. A reakcióidőt 0,5 másodperces egységekben fejeztük ki. A tipikus farokvisszahúzási reakció végpontja és az arrébbhúzódás ideje 10 másodperc. Az összehasonlításra alkal-46 mázott állatok normál reakcióideje sohasem léote túl a 6 másodpercet. Ezután a patkányoknak a farok tövébe 0,1 ml-nyi injekciót adtunk. Az injekció sóoldatot (a kontroli-állatok esetében) vagy 2,5 mg/ml vizsgálandó anyagot tartal-5° mázott. Az oldatok pH-ja 6,5—7,3 között volt. Azokat a vegyületeket, amelyeket nem lehetett 6,5—7,3 pH-jú sóoldatban a szükséges koncentrációban oldani, nem vizsgáltuk. A farokviszszahúzás kezelés utáni reflexidejét a helyi in-55 jekció után különböző időközökben (1—240 perccel) mértük. Pozitív válasznak azt tekintettük, ha a reakcióidő túllépte a 10 másodpercet. A hatás kezdetének azt a kezelés óta eltelt időt tekintettük, ((percekben kifejezve), amelynél a 60 pozitív reakciót először megfigyeltük, a hatás időtartamának azt az időt (percekben kifejezve), amikor már nem lépett fel pozitív reakció. Az egyes vegyületeket legalább három állaton vizsgáltuk és a három állaton mért középértékeket 65 az 1. táblázatban adjuk meg. 2