162805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-származékok előállítására
7 hidroklorid etilacetát segítségével kb. 80 °C-on olvadó amorf por alakjában izolálható. A fenti eljárással analóg módon rac. p-/(3--l[6-i(p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazim-3(4H)-il]-2-hidroxi-propil)-tio/-klór-beinzo'l-hidrokloridból (op. 180—181 °C, bomlás) rac. p-/(3H[4h(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridilQ-2-hidroxi-propil)-tiio]-klórbenzol-hidrokloridoit (op. 177—179 °C, etanolból) állítunk elő. Kitermelés: 0,5 g. A kiindulási anyagiként felhasznált rac. p-/(3--{6-<p-fluoir-£enil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-ü]-2-hidroxi-propil)-tio/-iklór-benzol-hidrokloridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g 6-imetiil-6-(P-fluor -íe,nil )-tetra hidro-l,3-oxazint és 2 g l-i(p-klór-fenil-tio)-2,3-epoxi-propánt 30 ml etanolhoz adunk és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos nyers rac. p-/(3-[6-(p-fluor-fenü)-dihidro-6-metil-2H-l ,3-oxazm-3i(4H)-il] -2H -hidroxi-propil)-tio/-klór-benzolt kovasavgélen történő adszorpció útján (eluálószer 1 :1 arányú metilénklorid/éter elegy) tisztítjuk. A termék hidroklorid ja metanolos átkristályosítás után 180—181 °C-on olvad. 2. példa: 1 g 4'-/3--[6-(p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-1,3-oxazin-3(4H)41] -propoxi/-acetanilid-hidrokloridhoz 2 ml tömény sósavat adunk és gőzfürdőn 4 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal kimerítően extraháljuk.. A szerves fázisból kapott kristályos p-/3-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-lí(2H)-piridil] -propoxi/-anilin metanolos átkristályosítás után 103—104 "C-on olvad. Kitermelés: 0,6 g. A kiindulási anyagként felhasznált 4'-/346-H(p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-il]-propoxi/-acetaniUd-hidrokloridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 4,9 g 4'-(3-bróm-propoxi)-acetanilidet és 3,5 g 6-metil-6-(p-f luor-f enil)-tetrahidro-l ,3-oxazint 2,7 g káliumkarbonát jelenlétében 50 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A még forró elegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázisból kapott olajat kovasavgélen adszorbeáljuk és metilénklorid és éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott 4'-/3-[6-(p-fluorfenil)-dihidro-6-metil-2H-l,3-oxazin-3(4H)-ü]-propoxi/-acetanilidet a fent ismertetett módon hidrokloriddá alakítjuk, mely etanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 200—210 °C-on (bomlás) olvad. 8 3. példa: 1 g rac. p-/3-[4-(p-f luor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-hidroxi-propoxi/-aniMnt 19 ml 10%-os 5 izovajsavban oldunk. Az oldathoz 1 g izovajsavanhidridet adunk és 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot 1 n nátriumhidroxid-oldat-10 tal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó rac. 4'-/3-t[4M(p~fluor-fenil)-3,6-dihidro-li(2H)-piridil]-.2-hidroxi-propoxi/-izobutiránilid etanolos átkristályosítás után 184—185 °C-on olvad. Kitermelés: 0,8 g. 15 A racemátot pl. (—)-o,o-dibenzoál-borkősav segítségével rezolválhatjuk. A (—)-4'-/3-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-hidroxi-propoxi/-izobutiranilid etanolos átkristályosítás után 187,5—189 °C-on olvad; (a)2 ^ = —21,8° 20 (etanolban, c = 1). A fenti vegyületből a szokásos módon előállított hidroklorid etanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 185—188 °C-on olvad; 25 (ia)20 436= : +26,3° (metanolban, c = l). 4. példa: 30 3 g p-/3-[4-(p-f luor-f enil)-3,6-dihidro-l(2H)-pirirdil]-propoxi/-anilint 10 ml kloroform és 1 g trietilamin elegyében enyhe keverés közben oldunk, majd 0—5 °C-on keverés közben 1,1 g metánszulfonsayklorid és 5 ml kloroform ele-35 gyét csepegtetjük be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 20 ml kloroform hozzáadása után vízbe öntjük. A szerves fázisból izolált 4'-/3-<[Mp-fluor-íenil)-3,6-diMdro-l(2H)-piridil]-propoxi/-metánszul-40 fonanilid metanolos átkristályosítás után 147— 149 °C-on olvad. Kitermelés: 2,0 g. A fenti eljárással analóg módon rac. p-/3-[4--4(p-fluor-fenil)-3,6-düiidro-li (2H)-piridil]-2-hidr-45 oxi-propoxi/-anilinből rac. 4'-/3-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridtil]-2-hidroxi-prop-oxi/-metánszulfonanilidet állítunk elő. Op. 171 °C (híg metanolból). Kitermelés: 1,0 g. 50 5. példa: 4 g rac. 4'-/3-{4H(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridill-2-Wdroxi-propoxi/-propionanilidet 55 20 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz 10 ml ecétsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, vízbe öntjük és kloroformmal extrahaljuk. A szerves fázisból kapott olajos nyers-60 terméket etilacetátban oldjuk és alkoholos sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. A rac. 4'-/3-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-aoetoxi-propoxi/-propionanilid-hidroklorid izopropanolos átkristályosítás után 210—212 °C-65 on olvad. Kitermelés: 1,8 g. 4
