162805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-származékok előállítására
162805 6 A i(II) általános képletű kiindulási anyagokban levő acilamido-csoportok az átrendeződés körülményei között elszappanosodnak. Az Rí helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában is- 5 mert módon, enyhe körülmények között (pl. savhalogeniddel vagy savanhidriddel történő kezeléssel) N-iacilezhetjük. Az N-acilezést alkanoilvagy alkilszulfónilhalogenidek felhasználása esetén célszerűen valamely bázis (pl. piridin vagy 10 trietilamin) jelenlétében hidegen (előnyösen kb. 0—5 °C-an), imíg alkanoilanhidridek alkalmazása esetén protonos oldószer (pl. híg ecetsav) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 15 A kapott, Y helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, pl. alkanoilhalogenidekkel, célszerűen vialamely bázis i(pl. piridin 20 vagy trietilamin) jelenlétében vagy valamely anihidriddel (pl. ecetsavanhidriddel) acilezhetjük. Az acdlezést előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy aprotikus poláros oldószerben (pl. dimetil- 25 szulfoxidban) hajthatjuk végre. A jelenlevő amino-csoport ilyen körülmények között szintén acileződik. Az Y helyén hidroximetilén- vagy alkanoil- 30 oxiiraatilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátok alakjában vannak jelen. A racemátokat önmagában ismert módon (pl. optikailag aktív savakkal, pl. borkősavval) az optikai antipódokra szétválaszthat- 35 jük. A rezolválást a szintézis során kapott közbenső termékekkel (ahol Rí jelentése nitrocsoport) is elvégezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal addíciós sókat képeznek. A sóképzéshez pl. 40 hidrogénhalogenidek, különösen sósav és hidrogénbromid, ásványi savak, különösen kénsav, vagy szerves savak {pl. benzoesav, ecetsav, borkősav, citromsav, vagy tejsav) alkalmazhatók. A találmányunk: tárgyát képező eljárással 45 előállítható (I) általános képletű aromás éterek farmakodinamikai hatásossággal rendelkeznek és elsősorban antiflogisztikus, antiallergiás, köhögéscsillapító és analgetikus hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös 5o kéoviselője a rac. p-/3i[4-(p-fluor-fenil)-3,6rdihidro-1 (2H)-piridil] -24iidroxi-propöxi/-anilin. Az e vegyületből izobutirilbromidos acilezéssel kapott rac. 4V3^[Mp-fluor-fenil)-3,6-dihid- 55 ro-1 (2H)-piridil] -2-hidroxi~propoxij/4zobutiranilid erős gyulladásgátló hatást mutat. E vegyület toxicitása csekély. A halálos dózis (LD50) érték patkányon orális adagolás mellett kb. 750 mg/ kg. Gyulladásgátló hatás patkányon' már 30 6() mg/kg p.o. dózisban fellép. A fenti vegyület tengeri malacon 10 mg/kg p.o. dózisban köhögéscsillapító hatást fejt ki. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek másik előnyős képvise- 65 lője, a rac. 4'-/3-{4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2-hidroxi-propoxi|/1-propionanilid, patkányon 30 mg/kg p.o. dózisban analgetikus hatást-mutat. Egy másik (I) általános képletű vegyület, a 4'-/3H[4-i(p-fluor-íenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2~hidroxi-propoxi/-acetanilid tengeri malacon 3 mg/kg p.o. dózisban antiallergiás hatást fejt ki. Különösen előnyösek az Rí helyén acilamidccsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén fluor- vagy klóratomot, X helyén oxi- vagy tiocsoportot és Y helyén hidroximetilén- vagy metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű aromás étereket és sóikat különböző betegségek ellen a gyógyászatban hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati szempontból alkalmas, iners hordozóanyagoikat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, növényi olajokat, polialkirénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat) és más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 0,2 g rac. 4'-/346-(p-fluor-fenil)-dihidro-6-me-Ü1-2H-1.3-oxazin-3(4H)-ill -2-hidroxi-propoxi/-» -acetanilid-hidrokloridhoz 2 ml tömény sósavat adunk és 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 10 ml vízbe öntjük és tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal kimerítően extraháljuk. A kloroformos extraktból izolált kristályos rac. P-/3-! 4-(p-f luorfenil)-3.6-dihidro-l (2H)-piridil] --2-hidroxi-propoxi/~anilin métanolos átkristályosítás után 145 °C-on olvad. Kitermelés: 0,05 g. A kiindulási anyagként felhasznált rac. 4! -/3-H[6-(p-fluor-f enil)-6-metil-tetralhidroHl .3-oxiazin-3-ilO-2-hidroxi-prorx>xiyUaoetarúlid-hidrokloiridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g 6-metil-8-(p-fluor-fenil)-tetrahidro-l,3--oxazint és 1,1 g 4'-(2,3-epoxi-propoxi)-acetanilidet 20 ml etanolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos nyers rac. 4'-/3-[6-^p-fluor-fenil)-dihidro-6-metil-2H-l ,3-oxazin-3 (4H)-il] -2-hidroxi-propoxi/-acetanilidet kovasavgélen történő adszorpcióval (eluálószer 1 :1 arányú metilénklorid-éter elegy) tisztíthatjuk. A termékből előállított 3
