162803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1-(dialkilfoszfinil-alkil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- származékok előállítására
5 162803 6 hosszait fonraljiuk visszatfalyató hűtő alkalmazása köziben. Ezután a reakcióelegyet éjjelein át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A nem oldódó részt forrón történő leszívatással 'kiszűrjük a reakcióelegyiből, majd a szűrőn maradt szilárd anyagot forró xilolial utána mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a kapott maradékot vázgőzdesztilláaió útján mentesítjük a viszszamaradit oldószertől, majd aktívszén hozizáadása után leszíivatássial szűrjük, és forró vízzel alaposan utánamossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a még visszamaradt víz eltávolítása céljából a maradékot toluol hozzáadásával, (vMeválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. Az így kapott maradékot azután Soxhlet-készülékfoen ciklohexánnal kimerítően extrahaljuk, a cilkilohexános kivonatot bepároljuk és a maradékot xilolból átkristályosíitjiuk. Ily módon 21,2 g terméket (az elméleti hozam 52%,-a) kapuink, amely a kapott kristály-módosulattól függőéin 174-^175 °C-on, ül. 193—>195 °C-on oOjvad. Az így kapott 74dór-<l,3~clá(hidro-1 -((diimeitilfoszfindlHmetiil)-6-tferál-ÖH-l ,4-ibenzodiazepin-i2-on szobahőmérsékleten igen jól oldódik víziben. A vegyület kémiád szerkezetét infravörös-, mágneses magrezonancia- és tömegspektrometriai úton is ellenőriztük. Elemzési adatok: a CiäHi8ClN 202P képlet (360,5) alapján számított: C: 60,0%, H: 5,0%, Cl: 9,-9%; N: 7^8%, P: 8^6%; Talált: C: 59,í8%, H: 5,1%, Cl: 9,7%, N: 8,0%, P: 8,4%. b) 27,5 g (0$2 mól) klórmetól^dimetilfoszfimoxid 340 ml száraz benzollal készített oldatába 40 °C hőmérsékleten -bekeverünk 50 g (0,185 mól) 7-Mór-<l ,3-dihidrö^5-tfenil-<2H~l ,4-íbenzodiazepin-i2-ont, majd fcb. 5 perc múlva keverés köziben, kis részletekben hozzáadunk 8,5v g (0A95 mól) nátriumhidridet (kb. 55%-os paraffinolajos készítmény alakjában), olyan ütemiben, hogy a reakeióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 95 °C fölé. Ezután a reakicióelegyet lassan forrásáig melegítjük és 4 óra hosszat forraljuk visszaíolyató hűtő alkalmazásával. A reakicióelegyet — a szükséghez képesít kowaföld hozzáadásával — leszűrjük; a szűrletiből szobahőmérsékleten, több órai állás köziben kiválik kristályos alakiban a képződött 7^klór^l,3-díhidiro-l^(ámnetilfoszfinjl-Hmetil)-i5-fenilH2H-il .44>enzodiazepin-i2-on; az anyaliúgból e termék további mennyisége különMiető el. Az így kapott nyers termék acetomlból történő átkristályosítása után összesen 53,5 g mennyiségben (az elméleti hozam 80%-a) kapjuk a fenti vegyületet, 193— 195 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. c) 20 g (0,074 mól) 7nklór^l,3-diilhdidro-'5-feinil-2H^l,4-ibenzodiaziepin-i2-ont 150 ml dimetilfoimaimidlban oldunk, és az oldathoz 4 g (0.092 mól) nátriuimlhidridet adunk (kb. 55%-os paraffinolajos készítmény alakjában). A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az így kapott nátniumsóhoz 18 g (0,097 mól) metánszuMonsav^dimetiifosztfinil^metilésiztert adunk. Az elegyet 5 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk, ez alatt a reakció csak-5 nem kvaetitatíve végbemegy. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a reakcióelegyet a fent leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 60%-os termelési hányaddal kapjuk a fentivel egyező terméket, amelynek fizikai állandói 10 mindenben magegyeznek a klórmetál-cliimetilfosafinoxidlból a fentebb leírt módon előállított termék adataival. d) Ugyanezt a vegyületet előállítjuk továbbá 15 az 5-klór-2H(N-dimetiMoszfinii-imetil)-iaminoHbenzofeinon (op.: 137—1138 °C, ciklohexániból) glicinészter-ihidrokloriddial való reagáltatása, vagy brómaoetiljbromiddal való reagáltatása, ezt követően cseppfolyós ammóniával történő aminá-20 lás és pMdinlbein lefolytatott kondenzálás útján 'is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elkülönítése és tisztítása során jó eredménnyel alkalmazható a szildteagélen tönténő 2s kromatografálás is; ezzel a módszerrel a termelési hányadok általában még javítfhatók is. 2. példa: 30 27 g (0,1 mól) 7-klór-,l,3-diilhidro-5-íenil-2H-l,4wbenzodiazepin-i2-ont 150 ml abszolút xilolban oldunk és az oldalihoz 5 g (0,11 mól) nátriumhidridet adunk (kb. 55%-os paraffinolajos 35 készítmény alakjában). Az elegyet 5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd hozzácsepegtetjük 1,7,5 g (0,12 mól) klóretil-dimetiMoszifinoxid 50 ml abszolút xilolial készített oldatát és az elegyet keverés közben 40 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása közben. A reakció lefolytatása után az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, majd a kapott nyers terméket ligroin és xilol 1 :1 arányú elegyéből atkristályosíl. 45 juk. Ily módon 15,i8 g 7-klórHl,3-dihidro-l-i(dimetüfasa£inil^etilj-önfanil-i2H-il ,44>enzodiazeißin~2-ont kapunk 170—175 °C-on olvadó, víziben jól oldódó termék alakjában. A kapott vegyület kémiai szerkezetét az infravörös-, mágneses 50 magrezonancia- és tömegspektrográfiai vizsgálat is egyértelműen igazolta. Elemzési adatok: a C19H20CIN2O2P képlet (374,5) alapján 55 számított: C: 60,8%, H: 5,3%, Cl: 9,5%, N: 7,5%, P: 8,3%; talált: C: 61,1%, H: 5,5%, Cl: 9,4%, N: 7,5%, P: 8,0%. 3. példa: 24 g (0,089 mól) 7-klór-l^-idilhidiro-5-fenil-i2H-1,4-foenzodiazepin-ß-on 400 ml abszolút toluol-65 lal készített oldatához 4,4 g (0,1 mól) nátrium-3
