162803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1-(dialkilfoszfinil-alkil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- származékok előállítására

162803 nil-metil)-észter, ugyancsak ismert eljárásokkal állíthatók elő, ugyanúgy, mint az ezeknek megfelelő dietil-, dipropil- vagy diizqpropilfoszfin-vegyületeik is. Az 1-helyzetiben szulbsztituálatlam benzodiazepin-JViegyületeknek a magfelelő fémszármazékokká — elsősorban alkáliférnnszármazékok jönnek itt tekintetbe — történő átalakítása szintén önmagukban ismert módszerekkel történhet, pl. oly módon, hogy a vegyületet kalciumhidriddel, nátriumhidriddel, Mtiumamiiddal, kálium-terc-butiláttal, nátrium-imetiláittal vagy hasonlókkal történő melegítés útján. Előnyös, ha ezt a reakciót valamely szerves oldószer jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti reakciót a foszforvegyület reakció-komponens reakcióképességétől függően, előnyösein a szobahőmérsékletnél magasabb, pl. a szobahőmérséklettől kb. 200 °C-ig iterjedő hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen oldószerben dolgozunk, amikoris a reakciót az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le; dolgozhatunk azoniban oldószer alkalmazása nélkül is. Oldószerként, mind a fémvegyület képzéséhez, mind pedig ennek a foszforvegyülettel való reagáltatásához, a reakció szempontjából közömbös oldószereik, mint toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetaimid, tetrahidrofurán, dioxán vagy acetondtril kerülhetnek alkalmazásira. Különösen előnyös az olyan eljárásmód, amelynek során a fémvegyület képzése után, ennek elkülönítése nélkül, ugyanebben a reakcióelé^yben folytatjuk le a találmány szerinti reakciót is. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a íoszfúiil-íbenzodiaizepineket a megfelelő helyettesített aimiino-foerazofenjonokiból állítjuk elő, aiminoecetsaiv-szánmazékokkal, pl. az iminoészterekkel vagy ortoészterekkel, előnyösen azonban aminoeoetsav-észterekkel, a csatolt rajz szerinti '(A) reafccióvázlatnak megfelelő módon való reagáltatás útján; e reakcióképletben Rí, R2, R3 és n jelentése a fentivel egyező, R pedig allkilvagy árucsoportot képvisel. Ezt a reakciót önmagukban ismert módszerek szerint folytathatjuk le. Adott esetben előnyös lehet, ha a gyűrűzárási reakciót a csatolt rajz szerinti '(B) reakcióvázlat szerint — ahol Xi és X2 halagénatomot, Xi ezen kívül egy —N3 azidcsoportot is jelenthet, míg a többi általános jel jelentése a fentivel egyező —. folytatjuk le. A gyűrűzárás pl. piridin hatására megy végbe. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi az eddig nem ismert, oxofoszfin-«csoportot tartalmazó benzodiazepin^származékok előállítását; ezek a vegyületek előnyös hidrofil tulajdonságaikkal tűnnek ki. Megfelelő foszforveqyület-reakciákoimponeinsek megválasztása útján lehetséges a vÍE-lipoid megoszlási arány széles határok közötti változtatása. Így pl. előállíthatunk ily módon olyan víziben jól oldódó vegyületeket, amelyek vizes közegben -magasabb hőmérsékleten is stabilak. Minthogy a minor trankvilláns gyógyszerként jól ismert diazepam — 7-klár-d,3-dihidro-l-me-5 tiln5HfenilH2H-/l,4-foenzodiazepini2^n — és meprobamát — 2,2-dÍH(fcai1bajmoiloximetil)-pentán — víziben inem oldódnak, az ugyancsak ismert klórdiazepoxid — 7^klór-<2-m,etilaimino-i5Hfenil-i3H-l,4Hbenzodiazepán-4-oxid — pedig vizes közeg-10 ben nem stabil, a diazapam-típusú víziben oldódó, kémiailag stabil vegyületek előállítása gyógyászati szempontból igen fontos haladást jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ugyanis igen jól, vagy legalábbis 15 eléggé jól oldódnak, emellett erős védőhatásuk van a pl. egéren kiváltható tartós kioniilkus görcs és a .maximális kardiazol-TmeirevgöriCis (vö. Bastian és mtsai, J. of Pharmacol. 107, 7-5, 1959) ellen, valamint az elektromos úton egéren ki-20 váltható maximális extenzor-tgöncs ellen. Emellett határozott narkózisfokozó hatást is mutatnak egéren a hexokartótál-ttiarkózis esetében. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek orális beadás esetén is hatásosak. 25 Emellett igen kedvező értékeket mutatnak az akut toxikusság szempontjából. Jó vízoldhatóságiuk lehetővé teszi az új vegyületek intravénás beadását, oldásköavetítő adalék nélkül is. Igen meglepő, hogy a dialkil-oxofoszfiin-icsoportnak az 30 erősen hidrofáb benzodiazepta-alapmolekuléba való bevitele ilyen jó vízoldhatóságot eredményez, és ugyanakkor a vegyület trankvilláns tulajdonsága is megmarad, toxikussága pedig még határozottan csökken is. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban enterális vagy par reniterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában hasznáflihatók fel. Ezek a ké-40 saitmények sziláírd alakban, pl. tabletta, drazsé, végibélkúp vagy kapszula alakjában, vagy pedig folyékony alakiban, elsősorban vizes oldat alakjában készíthetők el. A készítmények adott esetben segédanyagokat, mint tartósítószerefcet, sta-45 bilizálószereket vagy hasonlókat tartaknazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményeikhez más, gyógyászati szempontból értékes adalékanyagokat is. 50 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről .az alábbi példák szemléltetik. 55 1. példa: a) 30,5 g {0,11 mól) 7-IIdór-l^ditódro-Menil~2H-l,4-Jbanzodiazepinn2-onit 200 ml abszolút xilolban oldunk és az oldathoz 5 g {0,11 mól) nát-60 riumhidridet (kib. 55%-os paraffinolajos készítmény alakjában) adunk. Az elegyet 5 óra hoszszat forraljuk visszafdlyató hűtő alkalmazásával, majd hozizácsepegtatjük 13 g (0,13 mól) klórmetil-dimetiifoszfinoxM 50 irú abszolút xilollal 65 készített oldatát és az elegyet további 3 óra 2